Gen­mutations­forschung

Genetische Formen der Herzinsuffizienz stehen im Department Kardiovaskuläre Genetik am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) im Fokus der Forschung und Behandlung. Department-Leiterin Brenda Gerull sucht mit ihrem Team nach neuen Ursachen und Folgen, die zur Herzinsuffizienz führen. Mit Erfolg. So hat Ruping Chen entdeckt, dass eine Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 eine schwere Form der Kardiomyopathie auslösen kann. Die Herzmuskelerkrankung ver­ursacht bereits bei jungen Erwachsenen lebensgefährliche Herzrhythmusstörungen. Ähnlich wie bereits bekannte ­Mutationen im Lamin-Protein führen genetische Veränderungen im LEMD2-Protein zu Früh­alterungskrankheiten. Obwohl an Lamin-Proteinen schon länger geforscht wird, sind die komplexen Mechanismen immer noch nicht vollständig verstanden. Mit der Erforschung des Kernmembranproteins LEMD2 könnten Gerull und Chen das Puzzle vervollständigen. Vergrößerte Herzmuskelzellen Mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie wurde die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R in ein Mausmodell eingebracht. Schon nach wenigen Wochen beobachtete Ruping Chen bei den ­Mäusen zelluläre Veränderungen am Herzen, nach neun Monaten entwickelten die Mäuse eine Kardiomyopathie, die der beim Menschen beobachteten Form sehr ähnlich ist. Die Herzhöhlen waren erweitert, die Herzfunktion war deutlich eingeschränkt, und es kam zu schweren Herzrhythmusstörungen. „Erstaunlicherweise waren die Herzmuskelzellen deutlich vergrößert, wohin­gegen das Herz keine Hypertrophie der Herzwände ­zeigte“, schildert Ruping Chen ihre Entdeckung, die sie auf folgende Vermutung brachte: „Wenn nur die Kardiomyozyten stark hypertrophiert sind, und nicht das Herz, dann sind wahrscheinlich bereits kurz nach der Geburt weniger Zellen vorhanden. Somit müsste ein früher Proliferations­defekt vorliegen. Die Zellen teilen sich nicht regelrecht. Die Hypertrophie stellt wahrscheinlich eine Kompensation dar.“ Gestörter Reparaturmechanismus Ferner beobachtete Ruping Chen, dass die Zellen vorzeitig altern und die DNA geschädigt ist. „Elektronenmikroskopische Aufnahmen des Zellkerns lassen vermuten, dass ein gestörter Reparaturmechanismus in der Kernmembran eine Rolle bei der Ent­stehung einer Kardiomyopathie spielen könnte“, berichtet Chen. „Im Zellkern werden zum Beispiel DNA-Schäden repariert, daher ist die Unversehrtheit der Kernmembran immens wichtig.“ Nun gilt es, die funktionellen und morphologischen Ver­änderungen am Herzen weiter zu charakterisieren und die molekularen Mechanismen und Signalwege zu finden, um mögliche Zielmoleküle für zukünftige Behandlungen zu definieren. „Welche Prozesse genau gestört sind, das müssen wir jetzt herausfinden“, resümiert Chen. Für die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die der Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 zugrunde liegen, wurde Ruping Chen von der European Society of Cardiology beim virtuellen Winter Meeting der Heart ­Failure Association mit dem Young Investigator Award ausgezeichnet.

Lorbeeren, auf denen sich die Biomedizinerin jedoch keinesfalls aus­ruhen möchte. Im Gegenteil: Sie ist höchst­motiviert für weitere Untersuchungen. Rückenwind geben ihr die Deutsche ­Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit einem Forschungsstipendium in Höhe von 50.000 Euro sowie die Deutsche Stiftung für Herzforschung mit einer Förderung in Höhe von 60.000 Euro.