In dieser Studie haben Forschende mit Würzburger Beteiligung das Proteom, die Gesamtheit aller Proteine, von MM-Zellen untersucht, was bisher nicht systematisch gemacht wurde. Mit verschiedenen Techniken (Multiomics-Analyse, tiefgehende Tandem-Mass-Tag-basierte quantitative globale (Phospho-)Proteomik, RNA-Sequenzierung und Nanopore-DNA-Sequenzierung) wurden Proteine, RNA und DNA von 138 MM-Proben sowie gesunden Kontrollproben analysiert.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Proteine in den Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen stark verändert sind. Diese Veränderungen werden durch chromosomale Veränderungen und andere Regulationsmechanismen verursacht. Die Forschenden identifizierten eine Gruppe von Proteinen, die mit einer aggressiveren Form der Krankheit verbunden sind, unabhängig von bekannten Risikofaktoren. Außerdem fanden sie spezifische Proteine und Signalwege, die als potenzielle Ziele für neue Therapien dienen könnten.

Die Daten aus dieser Studie stammen aus der Begleitforschung einer von Herrn Prof. Einsele geleiteten klinischen Studie (DSMM XIV).
Die in der Fachzeitschrift Nature Cancer publizierte Studie zeigt, wie wichtig Proteinforschung für das Verständnis und die Behandlung von Krebs ist, und bietet eine wertvolle Ressource für zukünftige Untersuchungen und die Entwicklung neuer Therapien.

Ramberger E, Sapozhnikova V, Ng YLD, Dolnik A, Ziehm M, Popp O, Sträng E, Kull M, Grünschläger F, Krüger J, Benary M, Müller S, Gao X, Murgai A, Haji M, Schmidt A, Lutz R, Nogai A, Braune J, Laue D, Langer C, Khandanpour C, Bassermann F, Döhner H, Engelhardt M, Straka C, Hundemer M, Beule D, Haas S, Keller U, Einsele H, Bullinger L, Knop S, Mertins P, Krönke J. The proteogenomic landscape of multiple myeloma reveals insights into disease biology and therapeutic opportunities. Nat Cancer, Jun 28 (2024). doi:10.1038/s43018-024-00784-3

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Drei Produkte sind für die CAR-T-Zelltherapie zugelassen: Ide-cel und Cilta-cel (in mehreren Ländern) sowie Eque-cel (in China). Die CAR-T-Zelltherapie unterscheidet sich von früheren Anti-Myelom-Therapeutika durch einzigartige toxische Effekte, die spezielle Strategien erfordern. Experten der International Myeloma Working Group, unter ihnen Prof. Dr. Hermann Einsele, haben daher Leitlinien und Empfehlungen für die Behandlung und die Beurteilung des Ansprechens auf die CAR-T-Zelltherapie in der klinischen Praxis beim rezidivierten und refraktären Multiplem Myelom erstellt.

Ebenfalls unter Mitwirkung von Hermann Einsele hat das Komitee Immuntherapie der International Myeloma Working Group Leitlinien und Empfehlungen für den optimalen Einsatz von T-Zellen-aktivierenden bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom erarbeitet (The Lancet Oncology). 

An der von Hermann Einsele geleiteten Medizinischen Klinik II werden in Europa die meisten CAR-T-Zelltherapien und Therapien mit bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom durchgeführt.
 

Lin Y, Qiu L, Usmani S, Joo CW, Costa L, Derman B, Du J, Einsele H, Fernandez de Larrea C, Hajek R, Ho PJ, Kastritis E, Martinez-Lopez J, Mateos MV, Mikhael J, Moreau P, Nagarajan C, Nooka A, O'Dwyer M, Schjesvold F, Sidana S, van de Donk NW, Weisel K, Zweegman S, Raje N, Otero PR, Anderson LD Jr, Kumar S, Martin T; International Myeloma Working Group. Consensus guidelines and recommendations for the management and response assessment of chimeric antigen receptor T-cell therapy in clinical practice for relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group Immunotherapy Committee. Lancet Oncol. May 28:S1470-2045(24)00094-9 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00094-9

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Rodriguez-Otero P, Usmani S, Cohen AD, van de Donk NWCJ, Leleu X, Gállego Pérez-Larraya J, Manier S, Nooka AK, Mateos MV, Einsele H, Minnema M, Cavo M, Derman BA, Puig N, Gay F, Ho PJ, Chng WJ, Kastritis E, Gahrton G, Weisel K, Nagarajan C, Schjesvold F, Mikhael J, Costa L, Raje NS, Zamagni E, Hájek R, Weinhold N, Yong K, Ye JC, Sidhana S, Merlini G, Martin T, Lin Y, Chari A, Popat R, Kaufman JL; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma. Lancet Oncol. May;25(5):e205-e216 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00043-3

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In der im Journal Nature Cancer veröffentlichten Studie untersuchten die Forschenden mithilfe von Mausmodellen und Kohorten von Personen mit ICANS, wie bestimmte Gehirnzellen, die Mikroglia genannt werden, dabei eine Rolle spielen könnten.

Das Forscherteam unter maßgeblicher Beteiligung Würzburger Forscher fand heraus, dass bei Mäusen mit einem B-Zell-Lymphom nach Injektion von CAR-T-Zellen die Mikroglia aktiviert wurde und zu Gedächtnis- und Denkproblemen führte. 

Ein spezieller Signalweg in den Mikroglia, der TAK1-NF-κB-p38 MAPK-Weg, wurde nach der CAR-T-Zell-Behandlung aktiviert. Durch die Hemmung dieses Weges konnten die Forschenden die Aktivierung der Mikroglia reduzieren und die Gedächtnisleistung der Mäuse verbessern, ohne die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie gegen den Krebs zu beeinträchtigen.

Bei Menschen mit ICANS zeigte sich ebenfalls eine Aktivierung der Mikroglia. Das Studienteam schlägt vor, die Hemmung des TAK1-Signalwegs in klinischen Studien zu testen, um ICANS nach CAR-T-Zell-Therapie zu verhindern.

Vinnakota JM, Biavasco F, Schwabenland M, Chhatbar C, Adams RC, Erny D, Duquesne S, El Khawanky N, Schmidt D, Fetsch V, Zähringer A, Salié H, Athanassopoulos D, Braun LM, Javorniczky NR, Ho JNHG, Kierdorf K, Marks R, Wäsch R, Simonetta F, Andrieux G, Pfeifer D, Monaco G, Capitini C, Fry TJ, Blank T, Blazar BR, Wagner E, Theobald M, Sommer C, Stelljes M, Reicherts C, Jeibmann A, Schittenhelm J, Monoranu CM, Rosenwald A, Kortüm M, Rasche L, Einsele H, Meyer PT, Brumberg J, Völkl S, Mackensen A, Coras R, von Bergwelt-Baildon M, Albert NL, Bartos LM, Brendel M, Holzgreve A, Mack M, Boerries M, Mackall CL, Duyster J, Henneke P, Priller J, Köhler N, Strübing F, Bengsch B, Ruella M, Subklewe M, von Baumgarten L, Gill S, Prinz M, Zeiser R. Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. Nat Cancer (2024). doi:10.1038/s43018-024-00764-7

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