Universitätsklinikum Würzburg: Publikations-Highlights: Kinderklinik Immunologie

PRIMAL-Studie: Probiotika fördern die Reifung der Darmflora bei Frühgeborenen

Frühgeborene sind besonders anfällig für Störungen der Darmbesiedlung und damit möglicherweise auch für spätere Erkrankungen wie Asthma, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechselstörungen oder Übergewicht.

Die ersten Ergebnisse der PRIMAL-Studie wurden im August 2024 in JAMA Pediatrics veröffentlicht: Bifidobakterien und Lactobazillen fördern die Reifung der Darmflora bei Frühgeborenen. Durch die Gabe der Probiotika war ihr Mikrobiom fast so gut ausgereift wie das von Kindern, die termingerecht geboren wurden. © Daniel Peter / UKW

Prof. Dr. Christoph Härtel, Direktor der Kinderklinik und Leiter der klinischen Studie PRIMAL, und sein multizentrisches Team haben jetzt in der renommiertesten pädiatrischen Fachzeitschrift JAMA Pediatrics erste Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit von Probiotika zur Vermeidung einer ungünstigen Darmbesiedlung bei Frühgeborenen veröffentlicht.

PRIMAL ist der Name des Konsortiums, das sich im Rahmen der Förderinitiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) „Gesund - ein Leben lang“ im Jahr 2016 gebildet hat. Die Abkürzung steht für PRiming IMmunity At the beginning of LIFE - Prägung der Immunität am Beginn des Lebens.

Das Ergebnis der Studie: Bifidobakterien und Laktobazillen konnten die Besiedlung mit multiresistenten Bakterien in den ersten 30 Lebenstagen nicht verhindern, förderten aber die Reifung des Mikrobioms.

Thea Van Rossum, Annette Haiß, Rebecca L. Knoll, Janina Marißen, Daniel Podlesny, Julia Pagel, Marina Bleskina, Maren Vens, Ingmar Fortmann, Bastian Siller, Isabell Ricklefs, Jonas Klopp, Katja Hilbert, Claudius Meyer, Roman Thielemann, Sybelle Goedicke-Fritz, Martin Kuntz, Christian Wieg, Norbert Teig, Thorsten Körner, Angela Kribs, Hannes Hudalla, Markus Knuf, Anja Stein, Christian Gille, Soyhan Bagci, Frank Dohle, Hans Proquitté, Dirk M. Olbertz, Esther Schmidt, Lutz Koch, Sabine Pirr, Jan Rupp, Juliane Spiegler, Matthias V. Kopp, Wolfgang Göpel, Egbert Herting, Sofia K. Forslund, Dorothee Viemann, Michael Zemlin, Peer Bork, Stephan Gehring, Inke R. König, Philipp Henneke, Christoph Härtel. Bifidobacterium and Lactobacillus Probiotics and Gut Dysbiosis in Preterm Infants: The PRIMAL Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. Published online August 05, 2024. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.2626.

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Zentrale Mechanismen hinter antibiotikaresistenter Lyme-Arthritis (ARLA)

Dr. Johannes Dirks und PD Dr. Henner Morbach von der Pädiatrischen Entzündungsmedizin zeigen im renommierten Journal of Clinical Investigation, wie bestimmte Zellen unseres Immunsystems zuerst die durch einen Zeckenstich ausgelöste Borrelien-Infektion bekämpfen und dann bei manchen Menschen eine Fehlreaktion auslösen, die zu einer chronischen Gelenkentzündung führt, welche als antibiotikaresistente Lyme-Arthritis (ALRA) bezeichnet wird.

Die Immunfluoreszenzanalyse (MACSimaTM Imaging Platform) der Synovia eines Patienten mit Antibiotika-refraktärer Lyme-Arthritis zeigt Aggregate von B- und aktivierten T-Helfer Zellen (links). Durch Einzelzell-RNA Sequenzierung und Hochdurchsatzsequenzierung des T-Zell Rezeptors der synovialen T-Helfer Zellen konnte ein krankheitsspezifisches T-Zell Rezeptor Motiv identifiziert und mit der Funktion dieser Zellen in Zusammenhang gebracht werden. © J Clin Invest DOI: 10.1172/JCI179391

Wie es nach einer Borrelien-Infektion, die durch einen Zeckenstich ausgelöst wird, zu einer chronischen Gelenkentzündung kommt, der sogenannten Antibiotika-refraktären Lyme-Arthritis, kurz ARLA. © Collage / UKW

Dr. Johannes Dirks (links) und PD Dr. Henner Morbach von der Pädiatrischen Entzündungsmedizin des Uniklinikums Würzburg (UKW) bieten mit ihrer neuen Studie einen Fahrplan, der erklärt, wie T-Zell-Reaktionen, die zur Kontrolle einer Infektion notwendig sind, trotz Antibiotikatherapie eine nachteilige T-Zell-Reaktion auslösen können, was zu einer postinfektiösen, entzündlichen Arthritis führt. © Collage / UKW

Dieses Wissen hilft nicht nur bei der Diagnose und Behandlung von ARLA, sondern liefert auch Hinweise darauf, wie Infektionen und das Immunsystem bei anderen Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis zusammenwirken.

Das Team entdeckte in den Gelenken von ARLA-Patientinnen und -Patienten aus Deutschland eine besondere Art der Immunantwort, die durch T-Zell-Rezeptoren (TCR) gesteuert wird. Durch bioinformatische Analysen identifizierten die Forschenden ein charakteristisches Muster in den TCR, das ARLA-Patienten von anderen rheumatischen Erkrankungen unterscheidet, das sogenannte TCR-β-Motiv. Die Struktur in der β-Kette des TCR wird von T-Zellen genutzt, um fremde oder veränderte körpereigene Moleküle zu erkennen. Interessanterweise korrelieren die TCR-β-Motive bei den ARLA-Patienten in Deutschland mit spezifischen genetischen Markern, HLA-DRB1*11 oder HLA-DRB1*13. Diese so genannten Allelen unterscheiden sich jedoch von den Varianten nordamerikanischer Patientinnen und Patienten.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist die Entdeckung, dass die TCR-gesteuerte Immunantwort zu einer starken Vermehrung von T-peripheren Helferzellen (Tph-Zellen) führt. Tph-Zellen senden entzündungsfördernde Signale aus und scheinen die chronische Entzündung in den Gelenken aufrechtzuerhalten.

Die Bedeutung der Arbeit wird durch einen begleitenden Kommentar des Entdeckers der Lyme-Arthritis, Dr. Allen Steere von der Harvard Medical School in Boston, unterstrichen.

Johannes Dirks, Jonas Fischer, Julia Klaussner, Christine Hofmann, Annette Holl-Wieden, Viktoria Buck, Christian Klemann, Hermann J. Girschick, Ignazio Caruana, Florian Erhard, Henner Morbach. Disease-specific T cell receptors maintain pathogenic T helper cell responses in postinfectious Lyme arthritis. J Clin Invest. 2024;134(17):e179391. doi: 10.1172/JCI179391.

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Verträglichkeit der COVID-19-Impfung bei Menschen mit rheumatoider Arthritis

Die Medizinische Klinik II und die Immunologie der Kinderklinik haben gemeinsam die Verträglichkeit von Covid-19-Impfungen bei Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe anhand von Patientenberichten (PROs für patient-related outcomes) untersucht.

Allgemeine Verträglichkeit (x-Achse) nach Vorbehalten (y-Achse, vorhandene Vorbehalte vs. nicht vorhandene), nach Patientengruppe (RA-Patienten vs. Kontrollen) und nach Impfzeitpunkt (1. vs. 2. Impfung). Die allgemeine Verträglichkeit wird durch eine sechsstufige Likert-Skala dargestellt (niedrigere Werte = bessere Verträglichkeit). Die Abbildung zeigt die entsprechenden Daten mit gestapelten Balkendiagrammen für jede berücksichtigte Untergruppe. Die horizontale Länge jedes Segments visualisiert den Prozentsatz, der der angegebenen Antwortkategorie zugeordnet ist. Die gleichzeitige Berücksichtigung der genannten Faktoren in einer ordinalen Regressionsanalyse zeigte eine signifikant bessere Verträglichkeit bei Patienten ohne Vorbehalte.

Es ist die erste Studie zur Verträglichkeit bei RA-Patienten. Die Verträglichkeit wurde auf einer Skala von 1 bis 6 bewertet (1 = sehr gut vertragen, 6 = schlecht vertragen). Untersucht wurden Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten mit und ohne Vorbehalt gegenüber der Impfung sowie zwischen der ersten und der zweiten Impfung. Sechs Wochen nach der zweiten Impfung zeigte sich in beiden Gruppen eine sehr gute Verträglichkeit (1,71 für die erste und 1,72 für die zweite Impfung). Vorbehalte gegen die Impfung waren selten, gingen aber mit einer schlechteren Verträglichkeit nach PROs und einer geringeren Weiterempfehlungsrate einher. Das bedeutet, dass Personen ohne Vorbehalte die Impfung signifikant besser vertrugen. Insgesamt stellt die Arbeit einen wichtigen Beitrag für die Versorgung impfpräventabler Erkrankungen in dieser speziellen Patientengruppe dar, also von Krankheiten, die durch Impfungen vermeidbar wären.

Martin Feuchtenberger, Magdolna Szilvia Kovacs, Anna Eder, Axel Nigg, Giovanni Almanzar, Martina Prelog, Arne Schäfer. Real-world data on tolerability of COVID-19 vaccination in patients with rheumatoid arthritis based on patient-reported outcomes, Rheumatology Advances in Practice, Volume 8, Issue 4, 2024, rkae111. doi: 10.1093/rap/rkae111.

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