Das MTAP-Gen ist normalerweise für die Produktion eines Enzyms verantwortlich, das bei der Verwertung von Methylthioadenosin (MTA) beteiligt ist, welches eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung des normalen Zellstoffwechsels spielt. Die homozygote MTAP-Deletion macht Tumorzellen anfälliger für spezifische Medikamente, ohne gesunde Zellen stark zu beeinträchtigen, da diese die MTAP-Funktion weiterhin besitzen.

Eine neue Behandlung mit dem oralen Medikament AMG 193 zeigt vielversprechende Ergebnisse bei bestimmten soliden Tumoren mit MTAP-Deletion. AMG 193 hemmt gezielt das Protein (PRMT5), wodurch Tumorzellen abgetötet werden, ohne gesunde Zellen stark zu beeinträchtigen. Die AMG 193 First-in-Human Dosiseskalationsstudie konnte zeigen, dass eine Monotherapie mit AMG 193 bei Patienten mit MTAP-deletierten soliden Tumoren verträglich und vor allem wirksam ist. Bei 21,4 % der Patienten führte die Therapie zu einer messbaren Verkleinerung des Tumors. Besonders beeindruckend war, dass bei höheren Dosen die Tumorzellen vollständig gehemmt und Tumor-DNA im Blut reduziert wurde.

Rodon J, Prenen H, Sacher A, Villalona-Calero M, Penel N, El Helali A, Rottey S, Yamamoto N, Ghiringhelli F, Goebeler ME, Doi T, Postel-Vinay S, Lin CC, Liu C, Chuang CH, Keyvanjah K, Eggert T, O'Neil BH. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1138-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39293516.

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Für verschiedene Krebserkrankungen mit molekularpathologisch identifizierbaren, treibenden Mutationen in RET, die sehr häufig beim Medullären Schilddrüsenkarzinom, häufig beim Papillären Schilddrüsenkarzinom und selten beim Nicht-kleinzelligen Lungenkrebs vorkommen, wurden diese Substanzen kürzlich unter Würzburger Beteiligung zugelassen (Markham A, Drugs 2021). Durch diese neuen Substanzen hat sich die Lebenserwartung dieser Krebspatientinnen und -patienten teilweise um Jahre verlängert.

Jetzt zeigte sich in einer systematischen, multizentrischen, retrospektiven Evaluation von 25 männlichen Patienten, die aufgrund eines RET-alterierten Schilddrüsenkarzinoms mit Selpercatinib behandelt worden waren, dass 23 Patienten (92%) über erektile Funktionsstörungen berichteten. Bei 5 dieser 23 Patienten (22%) bestand diese Störung schon vor der Behandlung mit Selpercatinib, aber bei 18 dieser 23 Patienten (78%) war sie unter Selpercatinib neu aufgetreten. Die Nebenwirkung wurde häufig erst nach gezieltem ärztlichem Nachfragen berichtet. Eine Behandlung mit PDE-5-Inhibitoren (z. B. Viagra) zeigte in den meisten Fällen gute Erfolge, ohne die onkologische Therapie zu beeinträchtigen.

Matrone A, Kroiss M, Gild ML, Hamidi S, Sayehli CM, Siddal R, Gambale C, Prete A, Hu MI, Robinson BG, Elisei R. Erectile Dysfunction in Patients Treated with Selpercatinib for RET-Altered Thyroid Cancer. Thyroid. 2024 Sep;34(9):1177-1180. doi: 10.1089/thy.2024.0129. Epub 2024 Jul 19. PMID: 38984927.

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Wichtige Vorarbeiten leistete die Arbeitsgruppe von Prof. Jörg Wischhusen am (UKW) mit der Erkenntnis, dass der Wachstums- und Differenzierungsfaktor 15 (GDF-15) die Wirkung von Immuntherapien wie anti-PD-1 hemmt, mit dem Konzept zur Verbesserung der Immuninfiltration in Tumore durch GDF-15-Blockade sowie mit der Entwicklung und Patentierung von anti-GDF-15-Antikörpern. 

Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z

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