Trotz neuer Therapieentwicklungen, zu denen auch das Institut für Klinische Neurobiologie beigetragen hat, sind die Mechanismen, die für die Degeneration der axonalen Fortsätze und für die Denervation der Muskelfasern verantwortlich sind, noch weitgehend unbekannt.

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in einem Mausmodell für spinale Muskelatrophie die Expression des RNA-bindenden Proteins Ptbp2 in den axonalen Fortsätzen von Motoneuronen reduziert ist. Dieses Protein ist wichtig für das Wachstum und die Funktion dieser „Verbindungen“ zwischen Nervenzellen und Muskeln. Wird Ptbp2 wieder zugeführt, können die gestörten Prozesse repariert werden: Die Axone wachsen wieder normal in die Länge, und auch die fehlerhafte Entwicklung der Kontaktstellen, an denen die Nervenzellen Signale weiterleiten, wird verbessert.

Die Ergebnisse zeigen, dass SMN und Ptbp2 gemeinsam die Produktion von Proteinen in den Axonen steuern, die für die Funktion der Nervenzellen entscheidend sind. Daraus könnten sich neue Ansätze für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie ergeben.

Publikation:
Salehi Saeede, Zare Abdolhossein, Gandhi Gayatri, Sendtner Michael, Briese Michael. Ptbp2 re-expression rescues axon growth defects in Smn-deficient motoneurons. Front Mol Neurosci. 2024 Aug 23;17:1393779. doi: 10.3389/fnmol.2024.1393779. PMID: 39246602; PMCID: PMC11377325.

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Ist zu wenig BDNF vorhanden, kann das Striatum degenerieren und die Verzweigungen der Nervenzellen werden geschädigt. BDNF hilft auch, die Kommunikation zwischen den Nervenzellen zu verstärken, was für Lernprozesse und das Gedächtnis wichtig ist, insbesondere im Zusammenhang mit Bewegung. Bei der Parkinson-Krankheit sterben bestimmte Nervenzellen ab, die Signale von der Substantia nigra zum Striatum übertragen. Durch dieses Absterben wird die Anpassungsfähigkeit des Striatums gestört, was zu Problemen bei Bewegungen führt. Denn das Gleichgewicht in den Nervenbahnen, die Bewegungen steuern, ist gestört. Da BDNF Nervenzellen schützt und dafür sorgt, dass sie miteinander gut zusammenarbeiten, könnte es eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Behandlung von Krankheiten wie Parkinson spielen, bei denen Nervenzellen geschädigt werden.

Eine Arbeitsgruppe am Institut für Klinische Neurobiologie konnte zeigen, dass die Oberflächenexpressions des Rezeptors für BDNF in striatalen Nervenzellen stark von Dopamin aus der Substantia nigra abhängt. Auf diese Weise beeinflusst Dopamin, wie empfindlich diese Nervenzellen auf BDNF reagieren, das von kortikalen Neuronen freigesetzt wird. Diese Steuerung könnte erklären, wie die elektrische Tiefenhirnstimulation – eine Therapie, die bei Bewegungsstörungen wie der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird – diese motorischen Netzwerke im Gehirn beeinflusst und verbessert.

Publikation:
Daniel Wolf, Maurilyn Ayon-Olivas, Michael Sendtner. BDNF-Regulated Modulation of Striatal Circuits and Implications for Parkinson's Disease and Dystonia. Biomedicines. 2024 Aug 5;12(8):1761. doi: 10.3390/biomedicines12081761. PMID: 39200225; PMCID: PMC11351984.

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In einer kürzlich in Nature Communications veröffentlichten Studie konnte ein Team des Instituts für Klinische Neurobiologie zeigen, dass SOD1 in axonalen Fortsätzen, also in den langen Ausläufern von Nervenzellen, über einen unkonventionellen Mechanismus aus der Zelle ausgeschleust werden. Verantwortlich dafür ist das Protein Plekhg5. Das SOD1 Protein wird zunächst in Autophagosomen angereichert, und dann in Abhängigkeit von Plekhg5 aus der Zelle ausgeschleust. Autophagie ist ein Prozess, bei dem Zellen Abfall oder beschädigte Teile verpacken und abbauen. Ohne Plekhg5 sammelt sich Sod1 in den Nervenzellen an, vor allem an den Kontaktstellen zwischen den Zellen (Synapsen).

Interessanterweise zeigten Mäuse ohne Plekhg5 einerseits früher Krankheitssymptome, überlebten aber andererseits länger, weil weniger des mutierten, toxischen Sod1 freigesetzt wurde und dadurch das Immunsystem weniger aktiviert wurde. Zusammenfassend zeigt die Studie, dass zwei Proteine, die mit Erkrankungen des Motoneurons in Verbindung stehen, auf unerwartete Weise zusammenarbeiten und dass eine Veränderung dieses Mechanismus den Krankheitsverlauf beeinflussen kann.

Publikation
Hutchings AJ, Hambrecht B, Veh A, Giridhar NJ, Zare A, Angerer C, Ohnesorge T, Schenke M, Selvaraj BT, Chandran S, Sterneckert J, Petri S, Seeger B, Briese M, Stigloher C, Bischler T, Hermann A, Damme M, Sendtner M, Lüningschrör P. Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy. Nat Commun. 2024 Oct 4;15(1):8622. doi: 10.1038/s41467-024-52875-5. PMID: 39366938; PMCID: PMC11452647.

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Wenn diese Proteinsynthese gestört ist, kann es zu Motoneuronerkrankungen kommen. Prof. Dr. Michael Sendtner, Direktor des Instituts für Klinische Neurobiologie, hat mit seinem Team die Mechanismen, welche die Proteinsynthese in Axonen regulieren, untersucht. 

In der in der Fachzeitschrift Nature Communications publizierten Arbeit „hnRNP R promotes O-GlcNAcylation of eIF4G and facilitates axonal protein synthesis“ konnte gezeigt werden, dass die Proteinsynthese durch das hnRNP-R-Protein geregelt ist. Das Proetin ist Teil des Translationsinitiationskomplexes und interagiert dort mit einem Enzym, das einen Glycosidrest auf den Initiationsfaktor eIF4G überträgt. Dieser Übertragungsmechanismus ist bei Erkrankungen wie der spinalen Muskelatrophie gestört. 

Abdolhossein Zare, Saeede Salehi, Jakob Bader, Cornelius Schneider, Utz Fischer, Alexander Veh, Panagiota Arampatzi, Matthias Mann, Michael Briese, Michael Sendtner. hnRNP R promotes O-GlcNAcylation of eIF4G and facilitates axonal protein synthesis. Nature Communications. 2024 Aug 28;15(1):7430. doi: 10.1038/s41467-024-51678-y.

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Die „Freezing“-Reaktion ist ein evolutionär konservierter, in Tieren und Menschen kurzzeitig auftretender Zustand, der durch Bedrohungen ausgelöst wird. Freezing hat als Maß für Furcht, aber auch für assoziatives Furchtlernen eine enorme Bedeutung in den Verhalts- und Neurowissenschaften, jedoch führt die unpräzise Verwendung des Begriffs für viele verschiedene Verhaltenszustände oftmals zu Ungenauigkeiten und Missverständnissen in der Forschung. Durch die Erinnerung an die erstmalige Beschreibung von Freezing trägt der Artikel zu einem differenzierten Konzept dieser wichtigen Messgröße bei. 

Philip Tovote. The origins of freezing. Nat Rev Neurosci. 2024 Sep 10. doi: 10.1038/s41583-024-00857-3. Epub ahead of print. PMID: 39256592.

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In dem von Prof. Dr. Carmen Villmann geleiteten Projekt wurde ein 3D Zellkulturmodell entwickelt, welches eine Gehirn-ähnliche Steifigkeit und Organisation der extrazellulären Matrix aufweist. Das Modell erlaubt die Charakterisierung von Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen sowie deren Veränderungen in Anwesenheit von Therapeutika.

Esra Türker, Mateo S. Andrade Mier, Jessica Faber, Selma J. Padilla Padilla, Nicoletta Murenu, Philipp Stahlhut, Gregor Lang, Zan Lamberger, Jeanette Weigelt, Natascha Schaefer, Jörg Tessmar, Pamela L. Strissel, Torsten Blunk, Silvia Budday, Reiner Strick, Carmen Villmann. Breast Tumor Cell Survival and Morphology in a Brain-like Extracellular Matrix Depends on Matrix Composition and Mechanical Properties. Advanced Biology (Weinh). 2024 Jul 6:e2400184. doi: 10.1002/adbi.202400184.

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