Das Multiple Myelom, bei dem verschiedene bösartige Tumorherde im Knochenmark auftreten, ist bis heute nicht heilbar. Dank zahlreicher Therapiemöglichkeiten kann das Fortschreiten der Erkrankung jedoch über einen längeren Zeitraum verhindert und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten verbessert werden. Wenn sich die Tumorzellen jedoch außerhalb des Knochenmarks ausbreiten und in andere Gewebe und Organe eindringen, erschwert dies die Behandlung. Denn viele Erkrankte mit diesen sogenannten extramedullären Läsionen (kurz EMD für extramedullary disease) sprechen auch auf moderne Immuntherapien mit CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern nicht mehr an.

Angela Riedel und Leo Rasche haben den Hochrisikofaktor EMD beim Multiplen Myelom genauer unter die Lupe genommen, die Mikroumgebung dieser Myelomzellen außerhalb des Knochenmarks erstmals detailliert analysiert und ihre bahnbrechenden Erkenntnisse in der Fachzeitschrift Blood publiziert. Ihre Studie zeigt, warum EMD so schlecht auf gängige Immuntherapien anspricht und welche neuen therapeutischen Möglichkeiten in Frage kommen, um auch diese Läsionen erfolgreich bekämpfen zu können.

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Publikation: 
John M, Helal M, Duell J, Mattavelli G, Stanojkovska E, Afrin N, Leipold AM, Steinhardt MJ, Zhou X, Žihala D, Anilkumar Sithara A, Mersi J, Waldschmidt JM, Riedhammer C, Kadel SK, Truger M, Werner RA, Haferlach C, Einsele H, Kretzschmar K, Jelínek T, Rosenwald A, Kortüm KM, Riedel A, Rasche L. Spatial transcriptomics reveals profound subclonal heterogeneity and T-cell dysfunction in extramedullary myeloma. Blood. 2024 Nov 14;144(20):2121-2135. doi: 10.1182/blood.2024024590. PMID: 39172759.

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Die Arbeitsgruppe von Prof. Franziska Jundt hat ein innovatives biomimetisches 3D-Knochenmodell entwickelt, das mit einem speziellen Bioreaktor die Entwicklung von Knochenzellen (Osteozyten) unter natürlichen Bedingungen wie Flüssigkeitsbewegung und mechanischem Druck simuliert. Dabei fanden sie heraus, dass bestimmte Gerüstmaterialien (poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat) LTMC-Gerüste) besonders gut geeignet sind, um die Reifung von Osteozyten zu fördern. Außerdem zeigte sich, dass die Zellen schnell auf mechanische Reize wie Druck und Strömung reagieren, indem sie wichtige Gene für ihre Entwicklung und Anpassung aktivieren, was die Effizienz des Modells zur Untersuchung der Osteozyten-Mechanobiologie unter realitätsnahen Bedingungen unterstreicht.

Das Modell ermöglicht es auch, die Auswirkungen von Tumorzellen, die den Knochen angreifen, wie bei Knochenmetastasen oder dem Multiplen Myelom, zu untersuchen. Durch diese neue Technik könnten in Zukunft sogar Tierversuche reduziert werden.

Wyonna Darleen Rindt, Melanie Krug, Shuntaro Yamada, Franziska Sennefelder, Louisa Belz, Wen-Hui Cheng, Muhammad Azeem, Martin Kuric, Marietheres Evers, Ellen Leich, Tanja Nicole Hartmann, Ana Rita Pereira, Marietta Hermann, Jan Hansmann, Camilla Mussoni, Philipp Stahlhut, Taufiq Ahmad, Mohammed Ahmed Yassin, Kamal Mustafa, Regina Ebert, Franziska Jundt. A 3D bioreactor model to study osteocyte differentiation and mechanobiology under perfusion and compressive mechanical loading. Acta Biomater. 2024 Aug;184:210-225. doi: 10.1016/j.actbio.2024.06.041. 

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In der kürzlich in der Fachzeitschrift Bone veröffentlichten Studie wurden erstmals detailliert Veränderungen in den Knochenzellen von Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom (MM) und seinen Vorstufen wie MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) und SMM (schwelendes Myelom untersucht. Dabei ging es speziell um sogenannte Osteozyten, die in kleinen Hohlräumen im Knochen (Lakunen) sitzen und eine Rolle beim Knochenstoffwechsel spielen. Die Forschenden nutzten hochauflösende Mikro-Computertomographie (microCT), um die Struktur dieser Lakunen genau zu analysieren. Es zeigte sich, dass eine Zunahme der Lakunengröße und eine geringere Dichte mit dem Fortschreiten der Krankheit und dem Knochenabbau zusammenhängen. Diese subtilen Veränderungen in der Knochenstruktur wären mit herkömmlichen Methoden nicht erkennbar. Die Ergebnisse könnten helfen, frühzeitig Anzeichen für die Verschlechterung der Krankheit zu erkennen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, um den Knochenabbau zu stoppen oder zu verlangsamen.

Inés Moreno-Jiménez, Sharen Heinig, Unai Heras, Daniela Simone Maichl, Susanne Strifler, Ellen Leich, Stéphane Blouin, Peter Fratzl, Nadja Fratzl-Zelman, Franziska Jundt*, Amaia , Cipitria A*. 3D osteocyte lacunar morphometry of human bone biopsies with high resolution microCT: From monoclonal gammopathy to newly diagnosed multiple myeloma. Bone. 2024 Aug 14;189:117236. doi: 10.1016/j.bone.2024.117236. Epub ahead of print. PMID: 39151745.
*Gleichberechtigte Letztautorenschaft

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In dieser Studie haben Forschende mit Würzburger Beteiligung das Proteom, die Gesamtheit aller Proteine, von MM-Zellen untersucht, was bisher nicht systematisch gemacht wurde. Mit verschiedenen Techniken (Multiomics-Analyse, tiefgehende Tandem-Mass-Tag-basierte quantitative globale (Phospho-)Proteomik, RNA-Sequenzierung und Nanopore-DNA-Sequenzierung) wurden Proteine, RNA und DNA von 138 MM-Proben sowie gesunden Kontrollproben analysiert.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Proteine in den Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen stark verändert sind. Diese Veränderungen werden durch chromosomale Veränderungen und andere Regulationsmechanismen verursacht. Die Forschenden identifizierten eine Gruppe von Proteinen, die mit einer aggressiveren Form der Krankheit verbunden sind, unabhängig von bekannten Risikofaktoren. Außerdem fanden sie spezifische Proteine und Signalwege, die als potenzielle Ziele für neue Therapien dienen könnten.

Die Daten aus dieser Studie stammen aus der Begleitforschung einer von Herrn Prof. Einsele geleiteten klinischen Studie (DSMM XIV).
Die in der Fachzeitschrift Nature Cancer publizierte Studie zeigt, wie wichtig Proteinforschung für das Verständnis und die Behandlung von Krebs ist, und bietet eine wertvolle Ressource für zukünftige Untersuchungen und die Entwicklung neuer Therapien.

Ramberger E, Sapozhnikova V, Ng YLD, Dolnik A, Ziehm M, Popp O, Sträng E, Kull M, Grünschläger F, Krüger J, Benary M, Müller S, Gao X, Murgai A, Haji M, Schmidt A, Lutz R, Nogai A, Braune J, Laue D, Langer C, Khandanpour C, Bassermann F, Döhner H, Engelhardt M, Straka C, Hundemer M, Beule D, Haas S, Keller U, Einsele H, Bullinger L, Knop S, Mertins P, Krönke J. The proteogenomic landscape of multiple myeloma reveals insights into disease biology and therapeutic opportunities. Nat Cancer, Jun 28 (2024). doi:10.1038/s43018-024-00784-3

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Drei Produkte sind für die CAR-T-Zelltherapie zugelassen: Ide-cel und Cilta-cel (in mehreren Ländern) sowie Eque-cel (in China). Die CAR-T-Zelltherapie unterscheidet sich von früheren Anti-Myelom-Therapeutika durch einzigartige toxische Effekte, die spezielle Strategien erfordern. Experten der International Myeloma Working Group, unter ihnen Prof. Dr. Hermann Einsele, haben daher Leitlinien und Empfehlungen für die Behandlung und die Beurteilung des Ansprechens auf die CAR-T-Zelltherapie in der klinischen Praxis beim rezidivierten und refraktären Multiplem Myelom erstellt.

Ebenfalls unter Mitwirkung von Hermann Einsele hat das Komitee Immuntherapie der International Myeloma Working Group Leitlinien und Empfehlungen für den optimalen Einsatz von T-Zellen-aktivierenden bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom erarbeitet (The Lancet Oncology). 

An der von Hermann Einsele geleiteten Medizinischen Klinik II werden in Europa die meisten CAR-T-Zelltherapien und Therapien mit bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom durchgeführt.
 

Lin Y, Qiu L, Usmani S, Joo CW, Costa L, Derman B, Du J, Einsele H, Fernandez de Larrea C, Hajek R, Ho PJ, Kastritis E, Martinez-Lopez J, Mateos MV, Mikhael J, Moreau P, Nagarajan C, Nooka A, O'Dwyer M, Schjesvold F, Sidana S, van de Donk NW, Weisel K, Zweegman S, Raje N, Otero PR, Anderson LD Jr, Kumar S, Martin T; International Myeloma Working Group. Consensus guidelines and recommendations for the management and response assessment of chimeric antigen receptor T-cell therapy in clinical practice for relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group Immunotherapy Committee. Lancet Oncol. May 28:S1470-2045(24)00094-9 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00094-9

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Rodriguez-Otero P, Usmani S, Cohen AD, van de Donk NWCJ, Leleu X, Gállego Pérez-Larraya J, Manier S, Nooka AK, Mateos MV, Einsele H, Minnema M, Cavo M, Derman BA, Puig N, Gay F, Ho PJ, Chng WJ, Kastritis E, Gahrton G, Weisel K, Nagarajan C, Schjesvold F, Mikhael J, Costa L, Raje NS, Zamagni E, Hájek R, Weinhold N, Yong K, Ye JC, Sidhana S, Merlini G, Martin T, Lin Y, Chari A, Popat R, Kaufman JL; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma. Lancet Oncol. May;25(5):e205-e216 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00043-3

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In der im Journal Nature Cancer veröffentlichten Studie untersuchten die Forschenden mithilfe von Mausmodellen und Kohorten von Personen mit ICANS, wie bestimmte Gehirnzellen, die Mikroglia genannt werden, dabei eine Rolle spielen könnten.

Das Forscherteam unter maßgeblicher Beteiligung Würzburger Forscher fand heraus, dass bei Mäusen mit einem B-Zell-Lymphom nach Injektion von CAR-T-Zellen die Mikroglia aktiviert wurde und zu Gedächtnis- und Denkproblemen führte. 

Ein spezieller Signalweg in den Mikroglia, der TAK1-NF-κB-p38 MAPK-Weg, wurde nach der CAR-T-Zell-Behandlung aktiviert. Durch die Hemmung dieses Weges konnten die Forschenden die Aktivierung der Mikroglia reduzieren und die Gedächtnisleistung der Mäuse verbessern, ohne die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie gegen den Krebs zu beeinträchtigen.

Bei Menschen mit ICANS zeigte sich ebenfalls eine Aktivierung der Mikroglia. Das Studienteam schlägt vor, die Hemmung des TAK1-Signalwegs in klinischen Studien zu testen, um ICANS nach CAR-T-Zell-Therapie zu verhindern.

Vinnakota JM, Biavasco F, Schwabenland M, Chhatbar C, Adams RC, Erny D, Duquesne S, El Khawanky N, Schmidt D, Fetsch V, Zähringer A, Salié H, Athanassopoulos D, Braun LM, Javorniczky NR, Ho JNHG, Kierdorf K, Marks R, Wäsch R, Simonetta F, Andrieux G, Pfeifer D, Monaco G, Capitini C, Fry TJ, Blank T, Blazar BR, Wagner E, Theobald M, Sommer C, Stelljes M, Reicherts C, Jeibmann A, Schittenhelm J, Monoranu CM, Rosenwald A, Kortüm M, Rasche L, Einsele H, Meyer PT, Brumberg J, Völkl S, Mackensen A, Coras R, von Bergwelt-Baildon M, Albert NL, Bartos LM, Brendel M, Holzgreve A, Mack M, Boerries M, Mackall CL, Duyster J, Henneke P, Priller J, Köhler N, Strübing F, Bengsch B, Ruella M, Subklewe M, von Baumgarten L, Gill S, Prinz M, Zeiser R. Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. Nat Cancer (2024). doi:10.1038/s43018-024-00764-7

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