Universitätsklinikum Würzburg: Publikations-Highlights: DZHI

Wie ein Cannabinoid-sensitiver Rezeptor das Herz beeinflusst: Neue Erkenntnisse zu GPR55

Da immer mehr Länder Cannabis legalisieren und der Konsum steigt, ist es von großer Bedeutung zu verstehen, welche Rolle Cannabinoide und deren Rezeptoren im Herzen spielen.

Die Studie hat gezeigt, dass eine Defizienz des GPR55 Rezeptors insbesondere im weiblichen Geschlecht, bereits unter physiologischen Bedingungen maßgeblich die Struktur und Funktion des Herzens modifiziert. Hierzu zählen ein vergrößertes Füllungsvolumen der linken Herzkammer, ein verlangsamter Herzschlag, eine veränderte Sarkomer-Kontraktion, erhöhte zytosolische Konzentration des für die Kontraktion der Herzmuskelzellen notwendigen Kalziums (Ca2+) sowie eine beschleunigte mitochondriale Atmung ohne Präferenz für bestimmte Energiesubstrate. Weiterhin konnten wir zeigen, dass bei einer hormonell ausgelösten Druckbelastung des Herzens durch Stimulation des AT1 Rezeptors mit Angiotensin II, eine GPR55 Defizienz keinen Einfluss auf die kompensatorische Größenzunahme von Herz und Herzmuskelzellen ausübt jedoch pathologischen Veränderungen wie maladaptiver Gen-Expression und dem Verlust der Anpassungsfähigkeit der Pumpfunktion (Erhöhung der Ejektionsfraktion, EF) an erhöhte Belastungen entgegen wirkt.

Portraitfoto von Sarah-Lena Puhl vom Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK) an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) — Sarah-Lena Puhl vom Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK) an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU)

Cannabis aktiviert verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und kann bei fortwährendem Konsum Bradykardie (verlangsamter Herzschlag) und Hypotonie (niedriger Blutdruck) verursachen. Zudem legen in vitro Studien nahe, dass Stimulation von Cannabinoid-Rezeptoren die Kontraktionskraft und Hypertrophie von Kardiomyozyten, also die stress-bedingte Zunahme der Zellgröße, beeinflussen könnten.

Forschende aus München, Würzburg und Aachen um Sarah-Lena Puhl vom Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK) an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und dem DZHI am UKW haben nun die Rolle des Cannabinoid-sensitiven Rezeptors GPR55 in der Regulation der Herzfunktion, des Kardiomyozyten-Stoffwechsels und der Hypertrophie an Mäusen untersucht. Dabei zeigte sich, dass dieser Rezeptor besonders bei weiblichen Mäusen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Funktion von Herzmuskelzellen und deren Reaktion auf Belastungen wie Bluthochdruck hat.

Weibliche Mäuse ohne GPR55 zeigten in Abwesenheit kardialer Belastung bereits eine veränderte Herzfunktion und Struktur: ein größeres Füllungsvolumen, verlangsamten Herzschlag und schnellere Kontraktionen der kontraktilen Einheiten der Herzmuskelzellen, der Sarkomere. Diese Veränderungen waren verbunden mit einer Hochregulation von Faktoren, die den Glukose- und Fettsäuretransport fördern, sowie einer beschleunigten mitochondrialen Atmung. Bei experimentell erzeugter hypertensiver Herzerkrankung (durch das Hormon Angiotensin II) schützte die GPR55-Defizienz die weiblichen Herzen vor schädlichen Veränderungen, wie gestörtem Stoffwechsel und Verlust der Fähigkeit, die Pumpleistung des Herzens zu erhöhen, um unter Stressbedingungen den erhöhten Blutversorgungsbedarf des Körpers zu decken (kontraktile Reserve).

Das heißt: Insbesondere in weiblichen Mäusen modifiziert ein Fehlen der GPR55 Aktivität Herzfunktion und -stoffwechsel erheblich und mildert die maladaptiven Umbauprozesse des Herzens als Antwort auf Belastungen, wie Bluthochdruck, ab. GPR55 könnte also ein vielversprechendes Ziel für neue Behandlungen sein, um hypertensive Herzkrankheiten – insbesondere bei Frauen – zu behandeln. Der Rezeptor bietet demnach potentielle, neue Ansätze, um schädliche Anpassungen des Herzens bei druck-induzierten Herzerkrankungen entgegen zu wirken.

Brigitte Schopohl, Michael Kohlhaas, Alexander G. Nickel, Anna-Florentine Schiuma, Sanne L. Maas, Emiel P. C. van der Vorst, Yi Xuan Shia, Christoph Maack, Sabine Steffens, Sarah-Lena Puhl. Gpr55 deficiency crucially alters cardiomyocyte homeostasis and counteracts angiotensin II induced maladaption in female mice. Br J Pharmacol. 2025 Feb;182(3):670-691. doi: 10.1111/bph.17350. Epub 2024 Oct 20. PMID: 39428581.

Zur Publikation

Zur Detailansicht

Semaglutid: Mehr als ein Mittel zur Gewichtsreduktion – Hoffnung für die Herzgesundheit

In einer aktuellen Studie hat die Translationale Forschung aus dem DZHI gemeinsam mit einem Team der Endokrinologie untersucht, wie Semaglutid, ein GLP-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1-RA) zur Behandlung von Übergewicht, auch positive Effekte auf das Herz haben kann.

Die Grafik zeigt, wie der Glucagon-like Peptide-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1-RA) Semaglutid die Funktion von Kardiomyozyten bei Ratten, die einer fettreichen/fruktosereichen Diät (HFD) ausgesetzt waren, wiederherstellt. Mithilfe von Fluoreszenz- und Patch-Clamp-Technologien an isolierten Herzmuskelzellen demonstrierte das Team, dass Semaglutid die durch HFD ausgelöste Aktivierung von L-Typ-Calciumkanälen, erhöhte Kalziumspiegel im Zytosol und Hyperkontraktilität rückgängig macht. Diese Ergebnisse könnten erklären, warum GLP-1-RAs bei Patienten mit Adipositas, mit oder ohne Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, von Vorteil sind, jedoch weniger bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion.

Portraitfoto von Vasco Sequeira und Ulrich Dischinger — Vasco Sequeira (rechts) und Ulrich Dischinger (links)

Bei stark übergewichtigen Ratten, die durch eine fettreiche Ernährung Herzprobleme entwickelt hatten, zeigte sich, dass die Funktion der Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) gestört war: verstärkte L-Typ-Kalziumströme und eine erhöhte Kalziumspeicherung im Sarkoplasmatischen Retikulum (SR). Das heißt: Der Kalziumhaushalt in diesen Zellen war überaktiv, was zu übermäßigen Kontraktionen führte.

Semaglutid konnte diese Überaktivität normalisieren. Es reduzierte die überschüssige Kalziumspeicherung in den Zellen und brachte die Funktion der Herzmuskelzellen auf ein gesünderes Niveau zurück. Diese Ergebnisse sind besonders wichtig für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpleistung (HFpEF), einer Form der Herzschwäche, die bei übergewichtigen Menschen häufig auftritt.

Neben der bekannten Wirkung auf das Gewichtsmanagement könnte Semaglutid also auch direkt das Herz schützen und die Lebensqualität von Betroffenen verbessern. Die Studie liefert mechanistische Beweise dafür, warum der Wirkstoff in klinischen Studien bereits positive Effekte bei herzkranken, übergewichtigen Patientinnen und Patienten gezeigt hat.

Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten, Semaglutid und ähnliche Medikamente gezielt zur Behandlung von Herzproblemen einzusetzen, bei denen der gestörte Kalziumhaushalt eine Rolle spielt. Weitere Studien könnten dazu beitragen, die Rolle dieser Medikamente bei der Therapie metabolisch bedingter Herzkrankheiten besser zu verstehen.

Vasco Sequeira, Julia Theisen, Katharina J. Ermer, Marie Oertel, Anton Xu, David Weissman, Katharina Ecker, Jan Dudek, Martin Fassnacht, Alexander Nickel, Michael Kohlhaas, Christoph Maack, Ulrich Dischinger. Semaglutide normalizes increased cardiomyocyte calcium transients in a rat model of high fat diet-induced obesity. ESC Heart Fail. 2024 Oct 31. doi: 10.1002/ehf2.15152. Epub ahead of print. PMID: 39482267.

Zur Publikation

Zur Detailansicht

Wie das Takotsubo-Syndrom die Herzfunktion beeinträchtigt

Das Takotsubo-Syndrom (TTS) auch als Broken-Heart-Syndrom bekannt, ist eine Sonderform der Herzinsuffizienz. Betroffene haben vorübergehend einen geschwächten Herzmuskel, häufig ausgelöst durch emotionalen oder körperlichen Stress.

Vasco Sequeira und Christoph Maack vor einem Mikroskop — Vasco Sequeira und Christoph Maack vom Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI)

Dabei funktioniert die linke Herzkammer vorübergehend nicht richtig, sie erweitert sich und es entstehen Wassereinlagerungen (Ödeme), wobei sich die Herzkranzgefäße interessanterweise nicht verengen. Die Mechanismen sind bisher nur unzureichend verstanden.

In einer in (Nature) Communications Medicine publizierten Studie haben Vasco Sequeira und Christoph Maack vom Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI) mit Partnern aus Bad Oeynhausen, Oldenburg, Lübeck und Leiden die Herzmechanik bei Patientinnen und Patienten mit TTS im Vergleich zu gesunden Personen (CON) mithilfe einer fortschrittlichen Leitkatheter-Technologie analysiert. Die Technik ermöglicht sowohl Druck- als auch Volumenmessungen und erfasst spezifische Segmente in der linken Herzkammer, wodurch ein detailliertes Bild der Funktionsweise einzelner Herzabschnitte erstellt werden konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen mit TTS eine ausgeprägte mechanische Dyssynchronie, also unregelmäßige Herzkontraktionen aufweisen, insbesondere in der Mitte und an der Spitze der linken Herzkammer, obwohl die elektrischen Signale normal waren, was auf eine mechanische und nicht auf eine elektrische Ursache für die eingeschränkte Herzfunktion hinweist. Ihr Herz pumpt weniger effizient Blut.

Das Verständnis dieser mechanischen Grundlage des TTS liefert neue Einblicke in die Herzfunktionsstörungen und unterstützt die Entwicklung verbesserter Diagnosemethoden und zukünftiger Therapien. Die Studie erweitert das Verständnis stressbedingter Herzerkrankungen und unterstreicht den Wert einer segmentalen Analyse, um wichtige Details der Herzmechanik aufzudecken. Mit weiterer Forschung könnten Behandlungsoptionen verfeinert werden, um die Herzgesundheit von Menschen mit Takotsubo-Syndrom und ähnlichen Erkrankungen besser zu unterstützen.

Jan-Christian Reil*, Vasco Sequeira*, Gert-Hinrich Reil, Paul Steendijk, Christoph Maack, Thomas Fink, Elias Rawish, Ingo Eitel*, Thomas Stiermaier*. Regional mechanical dyssynchrony and shortened systole are present in people with Takotsubo syndrome. Commun Med (Lond). 2024 Nov 1;4(1):223. doi: 10.1038/s43856-024-00641-5. PMID: 39487225; PMCID: PMC11530451.
*contributed equally

Zur Publikation

Zur Detailansicht