Da die Erkrankung oft schon bei Erstdiagnose nicht operabel ist, beginnt die Behandlung meist mit einer Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie, oft ergänzt durch Strahlentherapie. Wegen der schnellen Zellteilung kehrt die Krebserkrankung jedoch häufig rasch zurück, und die Prognose für rezidivierte Fälle ist schlecht. 

Ein vielversprechender Ansatz ist der bispezifische T-Zell-Engager (BiTE®) Tarlatamab, der gegen das Protein Delta-like Ligand 3 (DLL3) gerichtet ist, das auf SCLC-Zellen stark überexprimiert wird, jedoch kaum auf gesundem Gewebe vorkommt. Durch seine bispezifische Struktur bindet Tarlatamab zusätzlich an T-Zellen und bringt sie in die Nähe der Tumorzellen, um diese zu zerstören. In den Phase-I- und Phase-II-Studien DeLLphi-300 und DeLLphi-301 zeigte Tarlatamab bei vorbehandelten SCLC-Patientinnen und -Patienten eine anhaltende Anti-Tumor-Wirkung und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil.

Die verlängerte Nachbeobachtung der Phase-I-Studie, die jetzt als „Clinical Trial Update“ im Journal of Clinical Oncology unter der gemeinsamen Federführung des Comprehensive Cancer Center (CCC) Mainfranken und des Seidman Cancer Center der US-Universitätsklinik Cleveland veröffentlicht wurde, ergab eine mittlere Überlebenszeit von 17,5 Monaten. Auf Basis dieser Daten wurde Tarlatamab in den USA bereits zur Behandlung von rezidiviertem SCLC zugelassen.

Hier geht es zur vollständigen Pressemitteilung mit Kommentaren vom Erstautor, Dr. Horst-Dieter Hummel, Clinician Scientist in der Early Clinical Trial Unit (ECTU) am Interdisziplinären Studienzentrum (ISZ) des CCC Mainfranken und Zentrumsmanager des Nationalen Netzwerks Genomische Medizin Lungenkrebs (nNGM) am UKW. 

Afshin Dowlati*, Horst-Dieter Hummel*, Stephane Champiat, Maria Eugenia Olmedo, Michael Boyer, Kai He, Neeltje Steeghs, Hiroki Izumi, Melissa L. Johnson, Tatsuya Yoshida, Hasna Bouchaab, Hossein Borghaei, Enriqueta Felip, Philipp J. Jost, Shirish Gadgeel, Xi Chen, Youfei Yu, Pablo Martinez, Amanda Parkes, Luis Paz-Ares*. Sustained Clinical Benefit and Intracranial Activity of Tarlatamab in Previously Treated Small Cell Lung Cancer: DeLLphi-300 Trial Update. Journal of Clinical Oncology, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00553
*Equal contribution: A.D., H.-D.H., and L.P.-A. contributed equally to this work.

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Es gibt eine erbliche Form (hATTR) und die häufigere Wildtyp-Form (wtATTR), die meist ältere Männer betrifft. Für die kardiale ATTR-Amyloidose gibt es bisher nur die zugelassene Therapie mit dem Tetramer-Stabilisator Tafamidis, während für die neurologische Indikation ATTR-Polyneuropathie schon länger RNA-Therapeutika (RNA-Silencer- und RNA-Interferenz-Medikamente) zugelassen sind. Mit dem RNA-Interferenz-Medikament Vutrisiran gibt es nun eine neue Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten mit kardialer ATTR-Amyloidose.

Vutrisiran zeigte in der 655 Patienten umfassenden Phase-3-Studie HELIOS-B bei Patientinnen und Patienten mit ATTR-Kardiomyopathie eine signifikante Risikoreduktion des primären Endpunkts, bestehend aus Gesamtmortalität und wiederholten kardiovaskulären Ereignissen, im Vergleich zu Placebo. Parallel stabilisierte sich die Lebensqualität unter Vutrisiran, während sie sich unter Placebo progredient verschlechterte.

Das DZHI war an der internationalen multizentrischen, doppel-blinden, randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie Helios B beteiligt, Dr. Caroline Morbach wurde eingeladen als Co-Autorin an dem im New England Journal veröffentlichtem Paper mitzuwirken. 

Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, Damy T, Garcia-Pavia P, Taubel J, Solomon SD, Sheikh FH, Tahara N, González-Costello J, Tsujita K, Morbach C, Pozsonyi Z, Petrie MC, Delgado D, Van der Meer P, Jabbour A, Bondue A, Kim D, Azevedo O, Hvitfeldt Poulsen S, Yilmaz A, Jankowska EA, Algalarrondo V, Slugg A, Garg PP, Boyle KL, Yureneva E, Silliman N, Yang L, Chen J, Eraly SA, Vest J, Maurer MS; HELIOS-B Trial Investigators. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. Aug 30 (2024). doi:10.1056/NEJMoa2409134. Epub ahead of print. PMID: 39213194.

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Die UHF-MRT ermöglicht hochauflösende, detaillierte Bilder des Herzens und liefert damit genauere und verlässlichere diagnostische Informationen zur Herzfunktion. Diese Präzision ist entscheidend, da bereits geringfügige Funktionseinschränkungen nachgewiesen und die Narbengröße sehr genau vermessen werden kann, was sich direkt auf Diagnose und Behandlung auswirkt.

Präzisionsbildgebung erlaubt es, in klinischen Studien genauere Aussagen zu erhalten, und/oder durch kleinere Fallzahlen klinische Studien mit geringerem Aufwand durchzuführen, was die Forschung effizienter und kostengünstiger macht.

Die aktuellen Ergebnisse wurden am Großtiermodell erhalten, das Herz und auch die Krankheitsprozesse entsprechen hier weitestgehend denen des Menschen. Die Messtechniken sind direkt übertragbar auf die Messung am Menschen, so dass zu erwarten ist, daß das UHF-MRT auch am Menschen einen klareren Blick auf Herzgewebe, -strukturen und -funktionen liefern wird, insbesondere bei komplexen Krankheitsprozessen, sowohl in der Diagnostik als auch in der Grundlagenforschung zum besseren Verständnis von Krankheitsprozessen. Eine Nachfolgestudie am Menschen ist in Arbeit.

David Lohr, Alena Kollmann, Maya Bille, Maxim Terekhov, Ibrahim Elabyad, Michael Hock, Steffen Baltes, Theresa Reiter, Florian Schnitter, Wolfgang Rudolf Bauer, Ulrich Hofmann & Laura Schreiber. Precision imaging of cardiac function and scar size in acute and chronic porcine myocardial infarction using ultrahigh-field MRI. Commun Med 4, 146 (2024). doi:10.1038/s43856-024-00559-y.

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Ein besseres Verständnis der Homöostase der adulten menschlichen Nebenniere ist von entscheidender Bedeutung, um Einblicke in die Pathogenese von Nebennierenerkrankungen wie zum Beispiel Nebennierentumoren, zu gewinnen. In dieser Publikation stellt Barbara Altieri gemeinsam mit Alim Kerim Secener vom Max Delbrück Center for Molecular Medicine in Berlin und Teams eine umfassende zelluläre Genomanalyse der erwachsenen menschlichen Nebenniere vor, bei der die Sequenzierung von Einzelkern-RNA (Untersuchung von einzelnen Zellkernen, meist mit spezifischen molekularen oder genetischen Methoden) und räumliche Transkriptomdaten (welche Gene wo aktiv sind) kombiniert werden, um die Homöostase (Balance) der Nebenniere zu rekonstruieren. 

Diese von der DFG geförderte Studie identifizierte wie erwartet die primären Zelltypen der Nebennierenrinde und des Nebennierenmarks, entdeckte aber auch neue Zelltypen, darunter Immunzellen (vor allem M2-Makrophagen) sowie verschiedene Subpopulationen von vaskulären und neuroendokrinen Zellen. Mithilfe räumlicher Transkriptomanalysen wurde die Dynamik der Zellerhaltung in der Nebennierenrinde sowie die Rolle bestimmter Signalwege (Wnt/β-Catenin, Sonic Hedgehog, FGF) in der Homöostase aufgezeigt. Vergleiche zwischen gesunden Nebennieren und Adenomen zeigten eine bemerkenswerte Heterogenität und identifizierten sechs Adenom-spezifische Zellcluster. Die Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Nebennieren-Homöostase und Tumorentstehung.

Für den weltweit ersten umfassenden Zellatlas für die Nebenniere haben die Forschenden bereits national und international Preise erhalten.

Barbara Altieri, A Kerim Secener, Somesh Sai, Cornelius Fischer, Silviu Sbiera, Panagiota Arampatzi, Stefan Kircher, Sabine Herterich, Laura-Sophie Landwehr, Sarah N Vitcetz, Caroline Braeuning, Martin Fassnacht, Cristina L Ronchi, Sascha Sauer. Single-nucleus and spatial transcriptome reveal adrenal homeostasis in normal and tumoural adrenal glands. Clin Transl Med. 2024 Aug;14(8):e1798. doi: 10.1002/ctm2.1798. PMID: 39167619; PMCID: PMC11338279.

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Die Anwendung neuer Immuntherapien, welche spezifische Moleküle wie PD-1, PD-L1 und CTLA-4 angreifen, hat bei anderen Krebsarten vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Allerdings waren die Ergebnisse beim ACC heterogen. In dieser Studie untersuchte Laura-Sophie Landwehr gemeinsam mit ihren Kolleginnen und Kollegen die Expression dieser Moleküle in 162 Tumorproben von 122 Patientinnen und Patienten mit ACC. Ziel war es, mögliche Erklärungen für das unterschiedliche Ansprechen auf Immuntherapien zu finden.

Die Untersuchungen zeigten, dass die Checkpoint-Moleküle des programmierten Zelltods 1 (PD-1) und sein Ligand PD-L1 in etwa einem Viertel der Proben vorhanden waren, allerdings nur in sehr geringen Mengen. Das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) wies in über der Hälfte der Proben eine verstärkte Expression auf. Interessanterweise konnte ein Zusammenhang zwischen der Präsenz von PD-1 und einem verlängerten krankheitsfreien Überleben der Patientinnen und Patienten festgestellt werden. Demgegenüber wiesen PD-L1 und CTLA-4 keine eindeutige Verbindung mit dem Krankheitsverlauf zeigten.

Die Ergebnisse der Studie, die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereiches Transregio 205 gefördert wird, deuten darauf hin, dass die unterschiedlichen Mengen dieser Moleküle in ACC Tumoren die variablen Ergebnisse von Immuntherapien erklären könnten. Insbesondere könnte die Analyse von PD-1 als nützlicher Biomarker dienen, um das Ansprechen einer Patientin oder eines Patienten auf eine Therapie vorherzusagen. 

Dies könnte ein wichtiger Ansatzpunkt für die Weiterentwicklung und Anpassung von Immuntherapien zur Verbesserung der Behandlungserfolge bei ACC und weiteren soliden Tumoren darstellen.

Laura-Sophie Landwehr, Barbara Altieri, Iuliu Sbiera, Hanna Remde, Stefan Kircher, Julie Olabe, Silviu Sbiera, Matthias Kroiss, Martin Fassnacht. Expression and Prognostic Relevance of PD-1, PD-L1, and CTLA-4 Immune Checkpoints in Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Aug 13;109(9):2325-2334. doi: 10.1210/clinem/dgae109. PMID: 38415841; PMCID: PMC11319003.

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Es handelt sich hier um chemische Verbindungen, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften und Ähnlichkeit mit körpereigenen Hormonen unser endokrines System beeinflussen können. Effekte dieser Substanzen auf Wachstum, Stoffwechsel und Fortpflanzungsfähigkeit sind damit anzunehmen.

Die Ärztin Lydia Kürzinger und der Doktorand Benedikt Pötzl vom Lehrstuhl Endokrinologie und Diabetologie haben sich nun unter Supervision von PD Dr. med. UIrich Dischinger die Auswirkungen von Bisphenolen auf die Hormonsynthese der Nebenniere genauer angeschaut. Bisphenole sind eine Gruppe chemischer Substanzen, die weltweit zu Millionen Tonnen für den Einsatz in Kunststoffen als Weichmacher oder Stabilisatoren produziert  werden. In aufwendigen Zellkulturexperimenten konnten sie zum ersten Mal den Einfluss von Bisphenol A (BPA), F (BPF) und S (BPS) auf die Sekretion fünfzehn verschiedener Nebennierenhormone nachweisen.  

Unter Exposition mit BPA, BPF und BPS beobachteten sie signifikante Veränderungen in der Freisetzung essentieller Hormone. Es ist daher davon auszugehen, dass die getesteten Bisphenole auf sehr komplexe Weise mit der Steroidsynthese der Nebennierenzellen interagieren, was dazu führt, dass die Ausschüttung klinisch relevanter Hormone wie Cortisol, Aldosteron und Dehydroepiandrosteron, kurz DHEA, gehemmt wird. Die betroffenen Steroidhormone sind in verschiedene Systeme des menschlichen Organismus involviert, zum Beispiel Stressantwort, Blutdruckkontrolle, sexuelle Differenzierung und Pubertät. Die von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs/Transregio zur Nebenniere (SFB/TRR 205) und durch ein Stipendium der Graduate School of Life Sciences (GSLS) geförderte Arbeit legt nahe, dass Bisphenole, die sich mittlerweile in verschiedenen zufällig entnommenen menschlichen Biomaterialien regelhaft nachweisen lassen, den präzise regulierten Hormonhaushalt der Nebenniere beeinträchtigen.

Für diese Untersuchungen wurden Lydia Kürzinger und Benedikt Pötzl bereits beim 67. Deutschen Kongress für Endokrinologie (DGE) in Rostock mit dem mit 8.000 Euro dotierten Bruno-Allolio-Nebennierenpreis der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie 2024 ausgezeichnet. In zukünftigen Arbeiten sollen die Auswirkungen weiterer endokriner Disruptoren erforscht werden, um Gefährdungen für menschliche Gesundheit durch alltägliche Expositionen weiter reduzieren zu können. 

Benedikt Pötzl, Lydia Kürzinger, Sabine Kendl, Helga Stopper, Max Kurlbaum, Martin Fassnacht, Ulrich Dischinger. Disruptive effects of plasticizers bisphenol A, F, and S on steroidogenesis of adrenocortical cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jun 20;15:1387133. doi: 10.3389/fendo.2024.1387133. PMID: 38966215; PMCID: PMC11222671.

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Diese Gerinnsel behindern den Blutfluss zu lebenswichtigen Organen. Ein Infarkt droht. Die Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen ist daher entscheidend, um schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden. Ein Team der Experimentelle Biomedizin I hat im European Heart Journal, eine Studie zu einem neuen, hochwirksamen und gleichzeitig sehr nebenwirkungsarmen antithrombotischen Wirkstoff veröffentlicht, der breite therapeutische Anwendung finden könnte: der GPVI-Inhibitor EMA601. 

Der Oberflächenrezeptor Glykoprotein VI, kurz GPVI, der ausschließlich in Thrombozyten und ihren Vorläuferzellen im Knochenmark zu finden ist, ist vor allem für die Bindung von Kollagen an der verletzten Gefäßwand verantwortlich, was die Aktivierung und Aggregation, also das Verklumpen der Blutplättchen auslöst. Eine übermäßige Aktivierung von GPVI kann jedoch zur Bildung krankhafter Thromben und damit zu Gefäßverschlüssen sowie akut bedrohlichen Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Darüber hinaus sind Thrombozyten maßgeblich an Entzündungsreaktionen beteiligt und auch hier ist GPVI von zentraler Bedeutung.

Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, Leiter der Experimentellen Biomedizin I, entdeckte einen Mechanismus, mit dem GPVI sowohl gehemmt als auch ausgeschaltet werden kann. Mit seinem Team entwickelte er mit GPVI-Inhibitor EMA601 einen GPVI-blockierenden Antikörper, der in seiner Wirksamkeit die bisherigen Wirkstoffe weit übertrifft, sogar bei sehr niedrigen Dosen, und dabei gleichzeitig das Blutungsrisiko nicht erhöht.

Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt. The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice, European Heart Journal, 2024; ehae482. doi:10.1093/eurheartj/ehae482

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