Ischämische Schlaganfälle entstehen durch den plötzlichen Verschluss eines hirnversorgenden Blutgefäßes. „Zwar können wir mit einem winzigen Katheter den Gefäßverschluss eröffnen und damit gerade schwer betroffenen Patienten wirkungsvoll helfen. Dennoch bleiben viele Patienten, bei denen auch die Gefäßwiedereröffnung nicht genug Gehirngewebe retten kann“, schildert Prof. Dr. Mirko Pham, der Leiter des Instituts für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie am Uniklinikum Würzburg (UKW). Mit den Gründen hierfür beschäftigte sich ein interdisziplinäres Forscherteam des UKW unter Beteiligung von Experten der Neurologie und Neuroradiologie sowie des Instituts für Klinische Epidemiologie und Biometrie und des Instituts für experimentelle Biomedizin der Uni Würzburg. Die in der Studie gewonnenen, wegweisenden Erkenntnisse publizierten sie Ende Juli dieses Jahres in der Online-Ausgabe von „Circulation Research“, einem der weltweit führenden wissenschaftlichen Fachmagazine für Herz-Kreislauf- und Schlaganfallerkrankungen.

Gewebszerstörende Prozesse laufen trotz Wiedereröffnung weiter

„Grundsätzlich geht man davon aus, dass trotz Wiederherstellung des Blutflusses in der Mikrozirkulation, d.h. dem nachgeschalteten Geflecht kleiner Gefäße im Gehirn, gewebszerstörende Prozesse einfach weiterlaufen und dadurch in vielen Fällen die Rettung von Hirngewebe verhindert oder zunichtegemacht wird“, erklärt Prof. Dr. Guido Stoll, Leiter der AG Schlaganfall und Neuroinflammation der Neurologischen Klinik des UKW.

CD84 steigert die Aktivität von Entzündungszellen

„Aus früheren Studien wissen wir, dass durch Thrombozyten – also Blutplättchen – und Lymphozyten gelenkte Entzündungsprozesse entscheidend für das fortschreitende Infarktwachstum sind“, berichtet Dr. Michael Schuhmann. Der Leiter des Klinischen Labors der Neurologischen Klinik und Erstautor der Studie fährt fort: „Wir konnten jetzt mit CD84 das erste Molekül entdecken, das die Aktivität von Thrombozyten und T-Lymphozyten direkt nach einem akuten Schlaganfall verknüpft.“ Die Wissenschaftler arbeiteten zunächst mit Mäusen, denen das Gen für CD84 fehlt. Bei den Tieren waren die Hirnschäden nach einem Schlaganfall deutlich reduziert und es wurden deutlich weniger dieser spezifischen Entzündungszellen vom minderdurchbluteten Gehirn angelockt. Mithilfe von Zellkulturexperimenten konnte dann gezeigt werden, dass das von Thrombozyten freigesetzte CD84-Molekül die Aktivität von T-Lymphozyten steigert.

Blutproben aus dem Gehirn

Eine Besonderheit dieser Arbeit ist es, dass dieses Molekül nicht nur durch experimentelle Grundlagenforschung entdeckt wurde, sondern auch unmittelbar im Schlaganfall beim Menschen nachgewiesen wurde. Dies gelang durch die Mikrokatheter, mit denen auch die Behandlung zur Gefäßwiedereröffnung durchgeführt wird. Mit ihnen konnten die Würzburger Wissenschaftler unschädlich wenige Tropfen Blut genau aus dem minderdurchbluteten Gehirnareal abnehmen.

Ein weiteres Ergebnis der Studie: Große Mengen von CD84 auf der Thrombozytenoberfläche korrelieren mit einem schlechten neurologischen Ergebnis bei Schlaganfallpatienten.

Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, Sprecher des Würzburger Sonderforschungsbereichs (SFB) Transregio 240, der an der Studie maßgeblich beteiligt ist, betont, dass „diese Arbeit ohne die interdisziplinäre Zusammenarbeit innerhalb des Transregio 240 nicht möglich gewesen wäre und die Stärke der Verbundforschung unterstreicht.“

Vielversprechende Therapieidee: CD84 blockieren

Zusammengenommen erscheint CD84 als vielversprechender Ansatz für zukünftige Medikamente in der Schlaganfalltherapie. Derzeit arbeiten die Würzburger Forscher an gegen CD84 gerichtete Antikörper – der erste wichtige Schritt in der konkreten Medikamentenentwicklung. Besonders in der Schlaganfallforschung kommt der Sicherheit neuer Medikamente eine entscheidende Bedeutung zu. Vor diesem Hintergrund sagt Dr. David Stegner, Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Experimentelle Biomedizin und Letztautor der Studie: „Das Fehlen von CD84 wirkt sich nicht auf die Blutungsneigung von Mäusen aus. Daher gehen wir davon aus, dass eine Blockade von CD84 nicht zu Blutungskomplikationen bei Patienten führen würde.“ Nach seinen Worten spricht vieles dafür, dass CD84 nicht nur beim Schlaganfall, sondern auch bei vielen anderen häufigen und schwerwiegenden Gefäßerkrankungen eine wichtige Rolle spielt. „Das erforschen wir zurzeit im Verbund mit verschiedenen Disziplinen der medizinischen Forschung“, so Dr. Stegner.

Literatur:

Schuhmann MK, Stoll G, Bieber M, Vögtle T, Hofmann S, Klaus V, Kraft P, Seyhan M, Kollikowski AM, Papp L, Heuschmann P, Pham M, Nieswandt B, Stegner D. „CD84 links T cell and platelet activity in cerebral thrombo-inflammation in acute stroke“. Circulation Research, 30. Juli 2020, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316655

Förderung:

Finanziell gefördert wurde die Arbeit im Würzburger Sonderforschungsbereich TR/SFB 240, der sich mit der Rolle von Thrombozyten in verschiedenen Erkrankungen befasst. 

Kontakt:

Dr. David Stegner, Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin, Uniklinikum Würzburg, Tel: 0931 31-80419, E-Mail: stegner@ virchow.uni-wuerzburg.de

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Beim ischämischen Schlaganfall verschließt ein Blutgerinnsel (Embolus) ein Gefäß im Gehirn und verhindert die ausreichende Durchblutung des dahinterliegenden Areals. In der Folge kommt es dort zu einer Mangelversorgung mit Nährstoffen, allen voran Sauerstoff, und die betroffenen Nervenzellen beginnen, abzusterben. Diese Zusammenhänge sind auch Laien einleuchtend und hinlänglich bekannt. „Es wird aber vermutet, dass sich in der abgeriegelten Zone weitere pathologische Mechanismen abspielen, die einen entscheidenden Einfluss auf das Absterben von Hirngewebe, also das Voranschreiten des Hirninfarkts haben“, erklärt Dr. Alexander Kollikowski vom Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie des Uniklinikums Würzburg (UKW). Prof. Dr. Mirko Pham, der Direktor des Instituts, fährt fort: „Zum Beispiel weiß man aus Versuchen mit Mäusen, dass im Verlauf der Verschlusssituation eine biochemische Signalkaskade startet, die eine schädliche Entzündungsreaktion auslöst.“ Dieser Effekt ließ sich bislang beim Menschen weder direkt bestätigen noch widerlegen. Als Hürde erwies sich bisher, dass für eine entsprechende Beweisführung „ungestörte“ Blutproben aus dem abgeriegelten Infarktbereich benötigt werden, also bevor die Neuroradiologen das Gerinnsel entfernen und das wiedereinströmende Blut die Situation vor Ort massiv verändert.

Modifiziertes Mikrokatheterverfahren und moderne Laboranalytik als Schlüssel

Diese Hürde wurde von einer interdisziplinären Forschergruppe des UKW unter Beteiligung von den beiden oben genannten Experten der Neuroradiologie, der Neurologie (Dr. Michael Schuhmann, Prof. Dr. Wolfgang Müllges, Prof. Dr. Guido Stoll) und dem Institut für Experimentelle Biomedizin (Prof. Dr. Bernhard Nieswandt) genommen. „Hierfür haben wir ein zugelassenes Mikrokatheterverfahren so modifiziert, dass wir kurz vor der Gerinnselentfernung eine winzige Blutprobe aus dem abgeriegelten Kompartiment direkt hinter dem Gerinnsel gewinnen können“, schildert Dr. Kollikowski. Die Probenahme erfolgt also während des zur Entfernung des Gerinnsels ohnehin nötigen minimal-invasiven operativen Eingriffs ohne diesen zu verlängern. Dabei wird ein extrem feiner Katheter – der Durchmesser seiner Öffnung liegt in der Größenordnung eines dicken Haares – durch den Embolus geschoben und saugt auf der anderen Seite eine winzige Blutmenge an. „Zu Hilfe kommt uns hierbei die spezielle Konsistenz der Schlaganfallgerinnsel. Sie sind so weich, dass ein Durchdringen mit dem Mikrokatheter noch möglich ist, aber gleichzeitig so widerstandsfähig, dass die Barriere nicht schon bei diesem Vorgang zerstört wird“, erläutert Dr. Kollikowski.

Entzündungssofortreaktion während des Schlaganfalls bewiesen

Für das Forschungsvorhaben wurde ein aufwändiges Protokoll entwickelt, um winzige Gehirnblutproben standardisiert gewinnen zu können und diese direkt danach sehr nah am Angiographie-OP im Neuroimmunologischen Labor der Neurologischen Klinik des UKW zu analysieren. Damit gelang es zu belegen, und das war nicht unbedingt zu erwarten, dass auch im Menschen eine sofortige massive Entzündungsreaktion im Gehirn stattfindet, die den Tiermodellen sehr ähnlich ist. Die Wissenschaftler konnten erstmals im Menschen Botenstoffe der Entzündung und vor allem eine Invasion der abgeriegelten Zone durch Immunzellen, insbesondere Granulozyten und Lymphozyten, nachweisen. „Dies ist ein wichtiger Schritt der Translation von der Maus zum Menschen, einem zentralen Anliegen des Sonderforschungsbereichs TR 240, in dem diese Arbeit entstanden ist“, führt Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, der Sprecher des Sonderforschungsbereichs (SFB), aus. Der SFB TR 240 beschäftigt sich mit der Rolle von Blutplättchen und Immunzellen bei Gefäßerkrankungen, wie Schlaganfall und Herzinfarkt.

Laut dem Forscherteam ermöglicht die von ihm etablierte Technik der Probenentnahme von Gehirnblut direkt während des akuten Schlaganfalls das Studium weiterer zentraler Entzündungsmediatoren, die am Infarktwachstum beteiligt sind. Es sei realistisch, dass sich mit diesen Erkenntnissen der Fokus in der Therapieforschung und klinischen Testung auf eine bestimmte Medikamentenklasse richten werde: die Gruppe entzündungshemmender Substanzen.

Eine Strategie für die zukünftige Schlaganfalltherapie

Dadurch zeichnet sich eine Strategie für die Schlaganfalltherapie der Zukunft ab. Ein entzündungshemmendes Medikament wird dem Schlaganfallpatienten möglichst frühzeitig verabreicht, idealerweise schon durch den Notarzt vor Eintreffen im Krankenhaus, um das Absterben des Gehirns zu bremsen bis der Blutfluss durch die operative Wiedereröffnung des Gehirngefäßes wiederhergestellt wird. Zum Wirkungsort innerhalb des abgeriegelten Areals kann das Präparat über Umgehungskreisläufe, die sogenannten Kollateralwege gelangen, mit denen der Körper für eine gewisse Restdurchblutung sorgt, bevor die Nervenzellen endgültig absterben.

In ihrer Studie untersuchten die Würzburger Wissenschaftler im Zeitraum von August 2018 bis Juli 2019 Proben von 151 Patienten. Bei 40 davon waren alle Parameter so, dass die Forscher einen exakten Vergleich mit dem Mausmodell hatten. Die Ergebnisse der Arbeit wurden im Januar 2020 in Annals of Neurology, einer der international führenden Fachzeitschriften für Schlaganfallforschung und Neurowissenschaften, veröffentlicht.

Literatur:
Kollikowski, A. M. et al. Local leukocyte invasion during hyperacute human ischemic stroke. Ann. Neurol. (2020). doi:10.1002/ana.25665

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Experten des Instituts für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie und der Neurologischen Klinik des Uniklinikums Würzburg (UKW) untersuchen Patienten der seltenen Stoffwechselerkrankung Morbus Fabry. „Um unsere Ergebnisse für die Praxis nutzbar zu machen, müssen wir diese mit denjenigen gesunder Probandinnen und Probanden vergleichen“, berichtet Prof. Dr. Mirko Pham. Der Direktor des Instituts für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie des UKW fährt fort: „Deshalb suchen wir dringend 30 gesunde Freiwillige, mit denen wir klinische Untersuchungen und eine Magnetresonanztomographie der Wirbelsäule durchführen wollen. Bei dieser sogenannten Kernspintomographie kommen keine Röntgenstrahlen zum Einsatz.“ Die Untersuchungen finden in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Claudia Sommer und Prof. Dr. Nurcan Üçeyler, führenden Schmerzforscherinnen der Neurologischen Klinik des UKW, statt.

Voraussetzungen für die Teilnahme

Die gesuchten Probandinnen und Probanden können zwischen 20 und 70 Jahren alt sein und dürfen keine psychiatrischen oder neurologischen Vorerkrankungen aufweisen. Für die Magnetresonanztomographie (MRT) ist zudem wichtig: keine Metallimplantate, Herzschrittmacher, Insulinpumpen, Cochlea-Implantate oder Metallsplitterverletzungen. Außerdem sollten die in Frage kommenden Frauen und Männer nicht in der metallverarbeitenden Industrie arbeiten und keine Platzangst haben.

Das wird gemacht

Neben der MRT-Untersuchung erwarten sie Fragebögen, eine Blutentnahme, eine Sensibilitätsprüfung der Haut, eine Nervenmessung und eine drei Millimeter kleine Hautentnahme am Bein in örtlicher Betäubung.

Die Untersuchungen dauern insgesamt mindestens zwei Stunden an einem oder zwei Terminen. Vergütet wird die Teilnahme pauschal mit 80 Euro.

Interessierte wenden sich bitte vorzugsweise an die E-Mail-Adresse forschung.nrad@ ukw.de oder rufen werktags zwischen 8:30 und 16:00 Uhr an unter Tel: 0931/201-34805.

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