Unser Immunsystem schützt uns vor körperfremden Eindringlingen oder krankhaft veränderten Zellen. Die Evolution hat jedoch Toleranzmechanismen entwickelt, die das Immunsystem zum Stillhalten bewegen. Ohne solche Toleranzsignale würde ein Embryo, der ja zur Hälfte väterliche Gene hat, vom mütterlichen Immunsystem abgestoßen werden. Aus eben diesem Grund ist die tumorimmunologische Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Jörg Wischhusen in der Frauenklinik am Universitätsklinikum Würzburg angesiedelt. „Wir lernen von der feto-maternalen Toleranz“, erklärt Wischhusen. „Das heißt: Wir suchen nach Toleranzmechanismen, die den Fötus schützen und die sich Tumore zu eigen machen, um sich den gleichen Schutz zu verschaffen wie der Embryo.“

GDF-15 kann als Biomarker Versagen einer Immuntherapie vorhersagen

Schon vor vielen Jahren hat der Biochemiker mit seinem Team den Wachstumsdifferenzierungsfaktor GDF-15 (Growth/Differentiation Factor 15) als wichtige Zielstruktur identifiziert. Das Protein GDF-15 führt dazu, dass Immunzellen gar nicht erst zum Fötus gelangen, sondern einfach im Blutstrom am neuen, väterliche Antigene exprimierenden Gewebe vorbeischwimmen. Ein niedriger GDF-15-Spiegel bedeutet für Schwangere ein erhöhtes Risiko, dass ihr Immunsystem den Fötus abstößt. In der Krebstherapie wiederum geht ein erhöhter GDF-15 Spiegel mit einer schlechteren Prognose einher. In einer Studie im Wissenschaftsjournal Nature Communications konnte die Würzburger Arbeitsgruppe gemeinsam mit CatalYm, einer inzwischen in München beheimateten Ausgründung der Julius-Maximilians-Universität, zeigen, dass GDF-15 ein zentraler Faktor der Resistenz gegen Immuntherapien bei verschiedenen soliden Tumoren ist. Die Studie schlägt dabei den Bogen von molekularen Mechanismen über zelluläre Modelle und Mausmodelle bis hin zu Beobachtungen am Menschen. Untersucht wurden Melanome (Hauttumore) und Kopf-Hals-Tumore sowie im Tiermodell Kolon- und Pankreaskarzinome (Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs).

Hoher GDF-15 Spiegel bedeutet schlechte Prognose bei aktuellen Immuntherapien

Wie stark GDF-15 den Erfolg einer Immuntherapie beeinflusst zeigen Blutproben, die Melanom-Patientinnen und Patienten abgenommen wurden, bevor sie eine Immuntherapie mit anti-PD-1-Antikörpern erhielten. PD-1 steht für Programmed Cell Death 1 und ist der Rezeptor für den von vielen Tumoren exprimierten Liganden PD-L1, der T Zellen regelrecht entwaffnet. PD-1-Antikörper, die aus der heutigen Krebstherapie nicht mehr wegzudenken sind, unterbrechen dieses inhibitorische Signal, sodass die T Zellen wieder ihrer eigentlichen Arbeit nachkommen und den Tumor bekämpfen können. Immuntherapien mit diesen so genannten Checkpoint-Inhibitoren bieten vielen Krebspatientinnen und -patienten realistische Heilungschancen. Die Ansprechraten liegen aber bei den meisten Tumorarten im unteren zweistelligen Prozentbereich.

„Diejenigen Melanompatientinnen und -patienten, die eine niedrige GDF-15-Konzentration im Serum aufwiesen, hatten sehr gute Überlebenschancen, wohingegen diejenigen mit einem hohen GDF-15-Wert nicht auf die Immuntherapie angesprochen haben“, schildert Jörg Wischhusen anhand einer Kaplan-Meier-Kurve. „Dass Überlebenskurven basierend auf einem einzigen Marker so weit auseinandergehen ist einer der stärksten Effekte, die bislang beschrieben wurden.“

GDF-15 blockiert die Rekrutierung von LFA-1-abhängigen T-Zellen

Doch warum ist das so? Wie kann GDF-15 die Immunzellen so wirksam hemmen? Hier kommt das Integrin LFA-1 (leukozytenfunktionsassoziiertes Antigen 1) ins Spiel. Seine Bindung an das Adhäsions-Molekül ICAM-1 sorgt für eine entscheidende Zell-Zell-Interaktion, damit aktivierte Immunzellen an ihren Bestimmungsort gelangen. Wischhusen vergleicht die Immunzelle mit einem Schwimmer im Strömungskanal. Nachdem sie im Lymphknoten aktiviert wurde macht sie sich in der Blutbahn auf den Weg zum Tumor, schafft es aber nicht, sich mit ihren Armen, den Integrinen, an den Griffen im Strömungskanal festzuhalten, sich herauszuziehen und zum Tumor ins Gewebe zu gelangen, um diesen zu bekämpfen. Denn GDF15 verhindert die Aktivierung der Zelladhäsionsachse LFA-1/ICAM-1, es schwächt gewissermaßen die Schultermuskulatur des Greifarms der Immunzelle.

Neutralisierung von GDF-15 verbessert Immunantwort

„Tatsächlich ist dies die erste Studie weltweit, die eine Verbindung zwischen GDF-15 und der LFA-1/ICAM-1 Zelladhäsionsachse auf T-Zellen zeigt“, berichtet Dr. Markus Haake, Vice President Pharmcology der CatalYm GmbH und Erstautor der Studie. Somit sei GDF-15 ein interessanter Biomarker, aber auch eine Option in der Therapie, betont Haake, der als ehemaliger Mitarbeiter der AG Wischhusen CatalYm mitbegründet hat. Wenn GDF-15 die Rekrutierung von LFA-1-abhängigen T-Zellen blockiert, so könnte wiederum eine Blockade von GDF-15 die Infiltration der Immunzellen in den Tumor und schlussendlich den Erfolg der Immuntherapie verbessern.

Mit Visugromab verfügt das Biotech-Start-up CatalYm über einen Antikörper, der GDF-15 neutralisiert und mit einer Anti-PD-1-Therapie kombiniert wird. Die aussagekräftigen Daten aus der Phase-1-Studie belegen das erhebliche klinische Potenzial von Visugromab, das inzwischen in einer multizentrischen und internationalen Phase-2-Studie (GDFATHER = GDF-15 Antibody-mediaTed Human Effector Cell Relocation Phase 2) mit Würzburger Beteiligung untersucht wird.

Gelungene Translation und Hoffnung für verschiedene Tumorarten und Therapien

Jörg Wischhusen blickt stolz auf die gelungene Translation, die er mit seiner Arbeitsgruppe geschafft hat: „Wir haben den Mechanismus von der Idee über die ersten Daten, Entwicklung eines Antikörpers, Gewinnung von Investoren, dem Liefern weiterer Evidenz aus Modellen und aus klinischen Korrelationen soweit gebracht, dass dieser GDF-15-neutralisierende Antikörper jetzt klinisch eingesetzt wird.“

„Natürlich müssen wir noch vorsichtig sein, aber es gibt gute Anzeichen, dass die Immunzellen im Tumor landen und wir mit der Kombination aus GDF-15-neutralisierenden Antikörpern und Immuntherapie Menschen mit verschiedenen Tumorarten helfen können, für die es keine therapeutische Option mehr gibt und denen sonst wirklich nicht mehr geholfen werden kann“, blickt Markus Haake hoffnungsvoll in die Zukunft. 

Studie: Haake, M., Haack, B., Schäfer, T. et al. Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment. Nat Commun 14, 4253 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39817-3

Würzburg. Selina Brandl gähnt herzhaft als Dr. Jonas Fischer das Stethoskop auf ihre zarte Brust setzt. Und das vier Wochen alte Mädchen schläft seelenruhig weiter, während der Kinderarzt es gemeinsam mit Studienschwester Monika ausgiebig untersucht. Auch der prominente Status kann den Säugling nicht aus der Ruhe bringen. Selina ist das hundertste Baby in der MIAI-Studie und leistet mit allen weiteren MIAI-Kindern einen wichtigen Beitrag für die Wissenschaft. 

Mit ihren gesammelten Daten aus Fragebögen und Untersuchungen sowie den Bioproben erhofft sich das MIAI-Studienteam am Uniklinikum Würzburg ein besseres Verständnis, wie Babys lernen, sich gegen die Viren zu verteidigen, die Atemwegserkrankungen auslösen. Ziel der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Studie MIAI (englisch für Maturation of Immunity Against Influenza) ist es, wissenschaftlich belegte Empfehlungen zu geben und Maßnahmen zu entwickeln, mit denen Eltern die Entwicklung des Immunsystems frühzeitig fördern können.

Welche Faktoren tragen zur Entwicklung des Immunsystems bei?

Auch Selinas Immunsystem ist noch nicht ausgereift. Das ist ganz normal und hat bei Neugeborenen seinen Sinn. Es wird erst in den nächsten Wochen und Monaten durch verschiedene Einflüsse wie die Darmflora, Ernährung, Infektionen, Impfungen, soziale Kontakte und Lebensbedingungen geformt. Welche Faktoren die Reifung des kindlichen Immunsystems gegen Viruserkrankungen der Atemwege beeinträchtigen oder fördern, das erforscht Prof. Dr. Dorothee Viemann, Leiterin der Translationalen Pädiatrie, mit ihrem Team anhand des Datenschatzes, den die MIAI-Babys produzieren. Dazu werden die Kinder direkt nach der Entbindung in der Frauenklinik sowie nach einem, sechs und zwölf Monaten in der MIAI-Studienambulanz in der benachbarten Kinderklinik untersucht. 

Wie läuft eine typische Untersuchung ab? „Wir fragen zunächst nach dem Gesundheitszustand der Kinder, ob zwischendurch Impfungen erfolgt sind oder ein Urlaub im Ausland verbracht wurde. Wir sammeln verschiedene Bioproben der Kinder, nehmen zum Beispiel Hautabstriche und Stuhlproben. Außerdem werden die Babys gemessen, gewogen und von unserem Studienarzt gründlich untersucht“, berichtet die Studienkoordinatorin Carina Maier. Die Untersuchungen finden natürlich erst dann statt, wenn die Eltern in die Studienteilnahme eingewilligt haben.

Erkenntnisse für die Gesellschaft und ein Extra-Blick aufs Kind

Und das tun sie gern. Das Interesse ist groß. So sind die Eltern der MIAI-Zwillinge Anton und Bruno der Meinung: „Nur Forschung bringt uns voran!“ Eine andere Familie hat das Ziel überzeugt, „unabhängig von Pharmainteressen, Erkenntnisse zu gewinnen, was unseren Kindern Vorteile beim Start ins Leben gibt.“ Eine Mutter macht aus Dankbarkeit ein gesundes Baby zur Welt gebracht zu haben, an der Studie mit. Ihre Zimmerkollegin hatte ein Frühchen, das intensivmedizinisch betreut werden musste. Darüber hinaus schätzen viele neben dem gesellschaftlichen Aspekt den persönlichen Vorteil. Denn zusätzlich zu den U-Untersuchungen erfolgt regelmäßig ein professioneller Blick auf die Kleinen, und das Studienteam nehme sich noch einmal Extra-Zeit. Auch Selinas Mama, Sina Brandl, war von Beginn an überzeugt von der Studie und kommt dafür gern zum Uniklinikum. „Es ist ja für die Kinder“, sagt sie.

Weitere Studienteilnehmende sind herzlich willkommen

Wer in Würzburg und Umgebung demnächst Nachwuchs erwartet, am Uniklinikum Würzburg entbinden und an der Studie teilnehmen möchte, ist herzlich eingeladen, sich vorab mit dem MIAI-Studienteam in Verbindung zu setzen: www.ukw.de/miai.

Das Immunsystem: Balance zwischen Toleranz und Abwehr

Weitere Informationen zum Immunsystem als Brücke zwischen Gesundheit und Krankheit stehen in unserer Pressemitteilung, die wir anlässlich des diesjährigen Tag der Immunologie herausgegeben haben. Die Würzburger Universitätsmedizin hat sich als wichtiger Forschungsstandort im Bereich Immunologie hervorgetan und diese Kompetenzen in den letzten Jahren stark ausgebaut. In zahlreichen Instituten und Lehrstühlen arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler daran, das Immunsystem besser zu verstehen, um neue Ansätze zur Therapie und vor allem Prävention von Krankheiten zu entwickeln. Dabei kooperieren sie eng mit Forschungsteams in Deutschland und weltweit.

Film: Selinas erste Untersuchung in der MIAI-Studienambulanz haben wir gefilmt und ist hier zu sehen. 

Würzburg. Für eine zielführende Behandlung von Tumoren, großen Weichteildefekten sowie Verletzungen und Deformitäten des Brustkorbs (Thorax) sind häufig chirurgische Eingriffe nötig. Neben der Therapie der Grunderkrankung gilt es, die ungehinderte Funktion von Herz und Lunge sowie die Stabilität des Brustkorbs zu gewährleisten. Außerdem muss in vielen Fällen auch das Brustwandäußere wiederhergestellt werden. Um diesen komplexen Ansprüchen gerecht zu werden, ist vielfach das vereinte Spezialwissen aus der Thoraxchirurgie, der Plastischen Chirurgie und der Gynäkologie gefragt. Für eine noch bessere Kooperation schlossen sich diese Disziplinen am Uniklinikum Würzburg (UKW) kürzlich zum Süddeutschen Brustwandzentrum (SBWZ) zusammen. Bei Bedarf können weitere Fachbereiche des unterfränkischen Klinikums der Maximalversorgung hinzugezogen werden.

Individuelle Behandlungskonzepte 

Verwaltet wird das Zentrum von der Klinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie. Prof. Dr. Ivo Aleksic, der Leiter der Sektion Thoraxchirurgie, erläutert: „Wir betrachten uns als Anlaufstelle für alle Menschen, die ein gesundheitliches oder kosmetisches Problem mit der Thoraxwand haben und sich durch einen operativen Eingriff eine Verbesserung ihrer Lebensqualität erhoffen.“ Nach seinen Worten erstellt das interdisziplinäre Team des SBWZ für jede Patientin und jeden Patienten nach ausführlicher Diagnostik individuell einen maßgeschneiderten Operationsplan und ein sinnvolles Behandlungskonzept.

Behandlung von Brustwandtumoren

Zu den Leistungsschwerpunkten der Einrichtung gehört die Therapie von fortgeschrittenem Brustkrebs. „Diese bösartige Erkrankung kann auch auf das unter der Brust liegende Gewebe wie die Muskulatur, die Rippen oder sogar das Rippenfell übergreifen“, schildert Prof. Dr. Achim Wöckel. Laut dem Direktor der Würzburger Universitäts-Frauenklinik ist dann eine Operation oft die wichtigste Behandlungsmöglichkeit mit der Aussicht auf Heilung. „Für die optimale Therapie einer Brustkrebserkrankung in einem solchen Stadium ist die Zusammenarbeit von Kolleginnen und Kollegen aus der Gynäkologie, der Plastischen Chirurgie und der Thoraxchirurgie sowie gegebenenfalls aus weiteren Fachdisziplinen geradezu zwingend erforderlich“, unterstreicht Wöckel.

Bei schweren Infektionen der Brustwand oder der Rippen

Ein weiteres Thema für das SBWZ sind massive Infektionen der Brustwand oder der Rippen. Sie können infolge von Verletzungen, Thoraxtraumen oder nach einer Operation auftreten. Neben dem Muskel- und Hautgewebe können auch knöcherne Strukturen oder sogar das Innere des Brustkorbs betroffen sein. „Wenn hier eine Antibiotikagabe nicht die nötigen Erfolge zeigt, muss der – oft ausgedehnte – Wundherd chirurgisch ausgeräumt werden“, beschreibt Prof. Aleksic. Je nach Umfang des Eingriffs kann es für ein am Ende auch ästhetisches Erscheinungsbild nötig sein, den Weichteilmantel des Brustkorbs wiederherzustellen. „Dafür nutzen wir unter anderem die Möglichkeiten der Verschieb- oder Schwenklappenplastiken“, erklärt Prof. Dr. Rafael Jakubietz, der Leiter der Sektion Plastische und ästhetische Chirurgie am UKW.

Lösungen bei angeborenen Fehlbildungen

Den dritten Schwerpunkt des Zentrums bilden operative Maßnahmen, die sich gegen angeborene Fehlbildungen der Brustwand, wie Trichterbrust und Kielbrust, richten. Die Betroffenen können unter psychischen Belastungen, Einschränkungen der Lungenfunktion und der Herzleistung sowie orthopädischen Fehlhaltungen leiden. 

Neben den geschilderten, vergleichsweise häufigen Krankheitsbildern gehören zum „Portfolio“ des SBWZ auch deutlich seltenere Erkrankungen wie Sarkome, Knochenmarkentzündungen des Brustbeins oder das Poland-Syndrom.

Einzigartig in Süddeutschland

Das SBWZ in Würzburg ist das einzige Thoraxwandzentrum in Süddeutschland. Mehr zu den Leistungen und die Kontaktdaten der Brustwandsprechstunde finden sich unter www.ukw.de/behandlungszentren/sueddeutsches-brustwandzentrum-sbwz 

Würzburg. Wohl niemand in Würzburg hat mehr Geburten betreut als sie: Nach 43 Jahren an der Uniklinik Würzburg und rund 6.400 von ihr betreute Geburten hatte Marianne Ahmed jetzt ihren letzten Dienst: Nun ist die Hebamme mit 65 Jahren in den wohl verdienten Ruhestand gegangen. Am ersten März 1980 hatte sie nach ihrer Ausbildung zur Hebamme in der Frauenklinik des UKW begonnen, von 2002 bis 2019 war sie Leitende Hebamme im Team der UKW Geburtshilfe.

Vor ihrem letzten Dienst habe sie schon ein „komisches Gefühl zuhause gehabt“. Dann überlegt sie kurz: „Ich freue mich aber nun auf Tage ohne Dienstplan, auf die Arbeit in meinen neuen Kleingarten und viele Touren mit dem Elektro-Rad.“ Aber die leidenschaftliche Hebamme gibt auch zu: „Der Abschied fällt natürlich ein wenig schwer. Wir sind ein tolles Team. Die Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Hebammen funktioniert toll. Das ist enorm wichtig.“

„Ihre Kompetenz, ihre Empathie und ihr großer Erfahrungsschatz waren eine enorme Stütze für unser Team der Geburtshilfe. Im Namen der gesamten Frauenklinik bedanke ich mich bei Frau Ahmed für ihren jahrzehntelangen Einsatz. Für den Ruhestand wünschen wir ihr alles erdenklich Gute“, betont Prof. Dr. Achim Wöckel, Direktor der Frauenklinik am UKW. „Für sie stand immer das Wohl der Frau und der Familien im Vordergrund, auf sie war immer Verlass“, so ihre langjährigen Kolleginnen im Kreißsaal.

Bei der Frage nach der Anzahl der Geburten, dies sie begleitet hat, kommt Marianne Ahmed ins Rechnen. Um die 6.400 dürften es gewesen sein – grob überschlagen. „Natürlich sind da Momente dabei, die bleiben – viele intensive Erinnerungen. Und für mich stand auch immer fest, dass ich an einem Haus der Maximalversorgung wie dem UKW arbeiten wollte. Das hat sich nie geändert.“

Fast zwei Jahrzehnte war sie zudem Leitende Hebamme am UKW, bevor sie diese Aufgabe 2019 abgab. Denn auch das sagt sie im Rückblick: „Es ist ein fordernder und ein anstrengender Beruf.“ Die letzten drei Jahre standen natürlich auch im Zeichen der Corona-Pandemie – „eine große zusätzliche Herausforderung, die wir gemeinsam geschafft haben.“ Seit ihrem Dienstantritt 1980 war sie im Kreißsaal an der praktischen Ausbildung der Hebammenschülerinnen beteiligt, zuletzt auch aktiv im Rahmen des neuen Studiengangs Hebammenwissenschaft. Etwa 690 Hebammen hat sie in dieser Zeit praktisch ausgebildet - übrigens in der Tat alles Frauen. 

Als einen großen Glückfall bezeichnet sie die Fortschritte in der Versorgung von Frühgeborenen: „Diese Entwicklung hat vielen Familien großes Glück gebracht“, so Ahmed. Gleichzeitig weist sie auf andere Trends hin: Mehr Kaiserschnitte als früher, Babys mit mehr Gewicht und das steigende Alter der Mütter. „Es hat sich viel getan“, überlegt sie beim Blick auf ihre Zeit an der Würzburger Uniklinik. Natürlich war der technische Fortschritt groß, aber eines war ihr immer wichtig: „Ich war stets eine analoge Hebamme. Dieses Wissen wollte ich auch immer an künftige Hebammen weitergeben. Etwa: Wie ertaste ich das Kind richtig? Wie kann ich die Herztöne richtig abhören?“

Jetzt werden andere Kolleginnen dieses Wissen weitergeben. Und Marianne Ahmed freut sich darauf, mehr Zeit für ihren Enkelsohn zu haben, denn: „Der kam bislang viel zu kurz.“