Forschung

Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW und Sprecher Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) WERA, gilt als Meinungsführer in der CAR-T-Zelltherapie. Er hat diese als erster in Europa klinisch eingesetzt und eine internationale Studie mitkonzipiert und entwickelt, die im Juli 2023 erstmals in randomisierter Form eine Überlegenheit der CAR-T-Zelltherapie gegenüber einer konventionellen Behandlung beim fortgeschrittenen Multiplen Myelom (in der 2. und 4. Therapielinie) gezeigt hat. Weiterführende Informationen dazu finden sich in folgender Mitteilung.

Die seit 2023 bestehende Arbeitsgruppe Waldschmidt beschäftigt sich mit Fragestellungen rund um T-Zell-basierte Immuntherapien beim Multiplen Myelom und anderen onkologischen Erkrankungen. Ziel der Forschung ist es, zur sicheren und nachhaltigen Anwendung dieser hochwirksamen Therapieansätze beizutragen. Dabei kommen modernste Methoden der Liquid Biopsy-Diagnostik und Single-Cell-Technologie zum Einsatz, um die molekulare Charakterisierung von Tumor- und Effektorzellen möglichst minimalinvasiv zu ermöglichen.

Die Arbeitsgruppe kooperiert eng mit Partnerlaboren in Würzburg sowie mit nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen und wird im Rahmen des Advanced Clinician Scientist Programms des IZKF Würzburg/ Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Publikationsliste der AG Waldschmidt auf PubMed

Prof. Dr. Dr. Andreas Beilhack und sein Team erforschen das Tumormikromilieu des Multiplen Myeloms und die Zellkommunikation über Adhäsionsmoleküle, um zu verstehen, wie Myelomzellen mit ihrer Umgebung und dem Immunsystem interagieren. Sie fokussieren sich dabei auf die Rolle von regulatorischen T-Zellen (Tregs), Makrophagen, T- und NK-Zellen sowie anderen Zellpopulationen, wie Endothelzellen und Stromazellen, und deren Interaktion mit Myelomzellen.

Ein zentraler Forschungsschwerpunkt ist die Untersuchung der durch das Multiple Myelom fehlgeleiteten Immunregulation, die eine effektive Immunkontrolle verhindert. Das Team betrachtet das Verständnis dieser Mechanismen als essenziell, um Krankheitsrezidive nach anfänglichen Therapieerfolgen zu verhindern. Sie erforschen, wie das Multiple Myelom Tregs missbraucht, um eine effektive Immunkontrolle zu verhindern. So gelang ihnen durch Manipulation oder kurzfristige Depletion von Tregs, das körpereigene Immunsystem zu reaktivieren und in präklinischen Myelom-Modellen Spontanremissionen zu erzielen.

Gemeinsam mit Prof. Dr. Harald Wajant entwickelt das Team von Prof. Beilhack eine neue Klasse von multifunktionalen Biologika, die die körpereigene Immunantwort regulieren können. Sie untersuchen, wie diese Moleküle antigenpräsentierende Zellen, T-Zellen und natürliche Killerzellen gezielt gegen das Multiple Myelom aktivieren und mobilisieren können.

Ein weiteres Ziel ist die Verhinderung der Ausbreitung der Erkrankung durch gezielte Manipulation oder Blockade von Zelladhäsionsmolekülen, die die Krebszellen als wichtige Kommunikationssysteme nutzen. Darüber hinaus erforschen sie, wie durch Erhöhung des zellulären Stresses in Myelomzellen das Immunsystem alarmiert werden kann.

Für ihre Forschung setzen sie 3D-Knochenmark-Myelom-Sphäroide ein, die als „Patienten-Avatar“ den Erfolg verschiedener Immuntherapie-Strategien zur Aktivierung der Antitumorantwort messen lassen. In präklinischen Mausmodellen können sie durch nichtinvasive Bildgebung und moderne 3D-Mikroskopieverfahren die Myelomerkrankung und die Immunantwort im gesamten Organismus sichtbar machen. Diese vielfältigen und komplementären Forschungsansätze sollen dazu beitragen, effektivere Therapien gegen das Multiple Myelom zu entwickeln und die Lebensqualität der betroffenen Patienten zu verbessern.

Die AG Kortüm ist dem Lehrstuhl für translationale Myelomforschung und der Medizinischen Klinik 2, Lehrstuhl für Hämatologie und Onkologie zugeordnet. Die Forschung konzentriert sich auf grundlegende und translationale Fragestellungen im Bereich hämatologischer Tumorerkrankungen, insbesondere des multiplen Myeloms. Es werden genetische, epigenetische und immunologische Veränderungen sowie Selektionsprozesse unter Tumortherapie untersucht. Die Arbeitsgruppe konnte in den letzten Jahren wegweisende Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber immunmodulatorischen Substanzen und Proteasominhibitoren, sowie gegenüber BCMA gerichteter Immuntherapie beim Multiplen Myelom veröffentlichen.

Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen, bei der die Tumorzellen die extrazelluläre Matrix des Knochens zerstören und so zum Knochenabbau führen. Während die knochenaufbauende medikamentöse Therapie bei malignen Erkrankungen noch diskutiert wird, ist der Einsatz physikalischer Reize zur Verhinderung des Knochenabbaus ein vielversprechender nicht-pharmakologischer Ansatz.

Die aktuellen Forschungsprojekte von Professorin Franziska Jundt und ihrem Team werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Sie untersuchen Kandidatengene für eine zentrale Schaltstelle, die den Knochenumbau unter mechanischer Stimulation steuert (JU 426/10-1). In Kooperation mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Charité setzt das Team molekulare und hochauflösende materialwissenschaftliche Techniken ein, um früheste Spuren des Knochenabbaus nachzuweisen (JU 426/11-1).

In einem interdisziplinären Projekt (JU 426/12-1) mit Forschenden der Universität Saint-Etienne (Frankreich) wird untersucht, welchen Einfluss Fettgewebe im Knochenmark auf die Entstehung der Knochenerkrankung Myelom hat und ob eine mechanische Belastung des Knochens diesem Prozess entgegenwirken kann. Die Frage ist, ob Fettleibigkeit bei Myelompatienten den Verlauf der Myelom-Knochenerkrankung beeinflusst. In zwei translationalen klinischen Pilotstudien wurde bei Patienten mit unklarer monoklonaler Gammopathie und symptomatischem Multiplem Myelom untersucht, ob eine Bewegungstherapie mit Ganzkörpervibration oder einem Sprung- und Stampftraining durchführbar ist und wie sich diese auf den Verlauf der Knochenerkrankung auswirkt.

In der Abteilung für Molekulare Innere Medizin (MIM) arbeitet Prof. Dr. Harald Wajant mit seinem Team an der präklinischen Entwicklung von bi- und multispezifischen Antikörper-Fusionsproteinen. Diese Proteine sind so konzipiert, dass sie Rezeptoren der sogenannten Tumornekrosefaktor-(TNF)-Superfamilie (TNFRs) aktivieren, aber nur dann, wenn sie gleichzeitig an andere spezifische Zielmoleküle binden, die vor allem auf Myelomzellen oder in der Umgebung von Tumorzellen, dem sogenannten Tumormikromilieu, vorkommen.

TNFRs sind wichtige Moleküle, weil sie je nach Typ unterschiedliche Effekte auf Krebszellen haben können. Einige TNFRs, wie der TNFR1 oder die sogenannten TRAIL-Todesrezeptoren, können direkt den Zelltod in Krebszellen wie den Myelomzellen auslösen. Andere TNFRs, wie CD40 und 41BB, aktivieren hingegen das Immunsystem und unterstützen dadurch indirekt die Bekämpfung des Multiplen Myeloms.

Die Nutzung der zelltodinduzierenden und immunstimulierenden Aktivitäten von TNFRs für die Therapie des Multiplen Myeloms scheitert bisher vor allem an den dosislimitierenden Nebenwirkungen, die typischerweise auftreten, wenn TNFRs im ganzen Körper aktiviert werden.

Aufbauend auf der genauen Kenntnis des zweistufigen Prozesses wie TNFR-Moleküle natürlicherweise auf molekularer Ebene aktiviert werden haben die Forschenden der MIM deshalb Antikörper entwickelt, die TNFRs gezielt und nur in Anwesenheit bestimmter Zielmoleküle aktivieren. Die TNFR-Aktivatoren dieses Typs erlauben es die TNFR-Wirkung ausschließlich, oder doch zumindest stark bevorzugt, im Myelom zur Entfaltung zu bringen und so die dosislimitierenden Nebenwirkungen einer TNFR-Aktivierung zu verhindern. Das heißt, die spezialisierten Antikörper aktivierten die TNFRs nur dort, wo sie gebraucht werden, nämlich im Tumor, um die Krebszellen gezielt zu bekämpfen und gleichzeitig Nebenwirkungen im restlichen Körper zu reduzieren.

Privatdozentin Dr. Sophia Danhof arbeitet mit ihrer internationalen Arbeitsgruppe daran, zentrale Resistenzmechanismen zu überwinden, die bei der Behandlung des Multiplen Myeloms mit CAR-T-Zellen auftreten können. Ein Ansatz ist die genetische Umprogrammierung von patienteneigenen T-Zellen, sodass sie neuartige Oberflächenstrukturen (Antigene) auf den Myelomzellen erkennen und die Tumorzellen abräumen können. Unter Zuhilfenahme einer sogenannten Adapterplattform erarbeitet das Team Strategien, mehrere verschiedenartige Antigene zu adressieren und es damit den Tumorzellen zu erschweren, der Immunreaktion des Körpers zu entkommen.

Zudem analysiert die Arbeitsgruppe um Sophia Danhof den Einfluss von spezifischen Genmutationen im Tumor auf die Wirksamkeit von Immuntherapien, um durch gezielte Kombinationstherapien Resistenzen der Krebszellen überwinden zu können. Auf der Grundlage zunehmenden Verständnisses der Rolle von hemmenden Immunzellen in der Tumorumgebung arbeitet die Arbeitsgruppe außerdem daran, durch gezielte Immunmodulation die Tumornische zugänglicher für Immuntherapien zu machen und damit deren Wirksamkeit zu steigern. 

Neben diesen wissenschaftlichen Arbeiten im Labor initiiert und führt Sophia Danhof gemeinsam mit der Myelomambulanz und dem NCT WERA klinische Studien durch, bei denen innovative Behandlungsansätze mit zellulären Immuntherapien für Betroffene zum Einsatz kommen können. Somit wird die Sicherheit und die (langfristige) Wirksamkeit neuartiger Therapeutika für den klinischen Einsatz geprüft, um künftig für einen breiten Einsatz in der Klinik zur Verfügung zu stehen. 
 

Dr. Sabrina Friedel und ihr internationales Forschungsteam arbeiten daran, CAR-T-Zellen und deren Herstellung zu optimieren und die klinische Translation neuer CAR-T-Zellprodukte voran zu treiben. 

Ein Schwerpunkt der Forschungsarbeit liegt darin, neue Zellprodukte innerhalb weniger Tage zu produzieren, um einerseits die Wartezeit für Patientinnen und Patienten auf ihre Therapie deutlich zu verkürzen und gleichzeitig die Wirksamkeit der Produkte signifikant zu erhöhen. Um dies zu erreichen werden zum Beispiel verschiedene Techniken des Gentransfers erprobt und miteinander verglichen. Auch die Vereinfachung und Automatisierung von Herstellungsprozessen sind im Fokus der Forschungsarbeiten. Die Sicherheit und Verträglichkeit der so produzierten CAR-T-Zellen ist dabei genauso entscheidend wie ihre Wirksamkeit, daher steht das Team im engen Austausch mit regulatorischen Behörden und verschiedenen, qualifizierten Herstellern von Zellprodukten. 

Darüber hinaus arbeitet die Forschungsgruppe an der ständigen Weiterentwicklung und Optimierung von CAR-T-Zellen, die bereits zur Behandlung des Multiplen Myeloms klinisch zum Einsatz kommen.
 

Die Forschung der letzten Jahre hat das Mikrobiom - die Gesamtheit aller Mikroorganismen im Körper - als wichtigen Einflussfaktor bei der Entstehung und Therapie von Tumorerkrankungen identifiziert. Die Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten des Mikrobioms und insbesondere ihre löslichen Stoffwechselprodukte können die Aktivität von Gewebe-, Tumor- und Immunzellen beeinflussen, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet. Es konnte bereits gezeigt werden, dass bestimmte Mikroorganismen mit einem verbesserten Überleben von Patientinnen und Patienten unter Immuntherapien wie der Checkpoint-Blockade oder der Behandlung mit CAR-T-Zellen assoziiert sind. Die genauen Mechanismen, wie das Mikrobiom diese Effekte auslöst, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Mikrobielle Stoffwechselprodukte, sogenannte Metaboliten, verändern Stoffwechselvorgänge, Signalwege sowie die Epigenetik, also die genetische Aktivität, von Zellen und damit deren Eigenschaften. 

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Maik Luu hat es sich zur Aufgabe gemacht, die modulierenden Prozesse hinter den Mikrobiom-Molekülen zu erforschen und in den Herstellungsprozess von CAR-T-Zellen zu integrieren, um deren therapeutisches Potenzial im Kampf gegen maligne und nicht-maligne Erkrankungen auszuschöpfen.
 

Die Arbeitsgruppe von Dr. Karl Petri nutzt neuartige Geneditierungstechnologien, um CAR-T-Zellen präzise zu verändern, damit diese Krebszellen effektiver erkennen und zerstören können. Im Mittelpunkt stehen dabei CRISPR 2.0-Geneditierungstechnologien, wie z.B. das CRISPR Prime Editing. Während bei der herkömmlichen CRISPR-Cas9-Methode ein Doppelstrangbruch in das DNA-Molekül eingebracht wird, genügt bei CRISPR 2.0 ein Einzelstrangbruch, um DNA-Veränderungen gezielt und programmierbar in die therapeutischen T-Zellen einzubauen. Die neuen Werkzeuge zur Geneditierung sollen aber nicht nur effizienter sondern auch sicher sein. Deshalb werden im Petri Lab modernste molekulare Methoden eingesetzt, um die Sicherheit und Zuverlässigkeit dieser Technologien gründlich zu testen und zu bewerten. 

Ziel ist es, die Anwendung dieser Geneditierungstechniken zu optimieren und ihre Sicherheitsprüfung zu standardisieren, um leistungsfähige CAR-T-Zellen für die Krebsbehandlung zu entwickeln. Die Herstellung von CAR-T-Zellen ist derzeit noch sehr langsam und aufwändig. Das Team arbeitet daher an einer schnelleren und kostengünstigeren Herstellung, zum Beispiel mit allogenen CAR-T-Zellen, also veränderten T-Zellen von gesunden Spenderinnen und Spendern. Mittels CRISPR 2.0-Editing können bestimmte Moleküle der CAR-T-Zellen so verändert werden, dass die fremden Zellen vom Immunsystem nicht abgestoßen werden. Auf diese Weise können große Mengen von CAR-T-Zellen mit breitem Anwendungsspektrum auf Vorrat hergestellt werden. Eine weitere Herausforderung in der CAR-T Zell Therapie des Multiplen Myeloms ist die begrenzte Dauer der erzielten Remissionen. CRISPR 2.0 Geneditierung wird im Petri Lab deshalb auch eingesetzt, um effizientere CAR-T Zell Produkte herzustellen die lange und dauerhafte Remissionen induzieren.

Beim Aufbau seiner Emmy Noether-Forschungsgruppe wurde der Mediziner Karl Petri von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt. Weiterführende Informationen dazu finden sich in folgender Mitteilung. 

PD Dr. Thomas Nerreter und sein Team erforschen die Expression von potentiellen Zielantigenen für die Immuntherapie beim Multiplen Myelom. Besonders im Fokus stehen hierbei solche Antigene, die mit konventionellen Nachweismethoden wie Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie auf Myelomzellen nicht nachweisbar, für diese also „unsichtbar“ sind, die sich aber mit Hilfe von CAR-T-Zellen angreifen und adressieren lassen. 

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Markus Sauer vom Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik der Universität Würzburg hat das Team die von diesem entwickelte hochauflösende Mikroskopiemethode dSTORM für die Anwendung beim Multiplen Myelom um UKW etabliert, angepasst und optimiert. In der Vergangenheit konnte im Rahmen dieser Kollaboration beispielsweise gezeigt werden, dass das B-Zell-Antigen CD19 in sehr geringen Mengen - die jedoch ausreichend für eine Zerstörung der Myelomzellen durch CAR-T-Zellen sind - deutlich häufiger als bislang angenommen von Myelomzellen exprimiert wird. Weiterführende Informationen gibt es in diesem Artikel.