Schwerpunktthemen
Neue Zielmoleküle für die CAR-T-Zelltherapie
Die Erzeugung sicherer CAR-T-Zellen gegen neue Zielmoleküle ist ein wichtiger Schwerpunkt des Hudecek-Labors. Dies umfasst die präklinische Entwicklung eines CAR, beginnend mit dem Rezeptordesign, die funktionelle Charakterisierung in vitro und in vivo sowie die klinische Bewertung vielversprechender Kandidaten. In jüngster Zeit haben wir CARs entwickelt, die auf verschiedene Ziele für solide und hämatologische Krebsarten abzielen.
Verbesserung der CAR-T-Zellherstellung
Die Herstellung von CAR-T-Zellen erfordert mehrere sorgfältig ausgeführte Schritte, die komplex und teuer sind, und der gesamte Prozess bis zur Auslieferung des zielgerichteten CAR-T-Produkts kann im Vergleich zu den Bedürfnissen der Patientinnen und Patienten zu lange dauern. Daher sind wir bestrebt, die Herstellung von CAR-T-Zellen zu optimieren und zu verkürzen. Dabei konzentrieren wir uns auf virenfreie Genom-Editierungstechniken und gezielte Genverabreichung, um die Produktion von CAR-T-Zellen effizienter, sicherer und zuverlässiger zu machen.
In Zusammenarbeit mit Industriepartnern untersuchen wir das Potenzial vollautomatischer Produktionsplattformen für die Herstellung von CAR-T-Zellen in klinischer Qualität.
Verbesserung der Antitumorwirkung von CAR-T-Zellen
Die CAR-T-Zelltherapie hat sich bei hämatologischen Malignomen als sehr vielversprechend erwiesen. Es gibt jedoch Bereiche, in denen die Funktion von CAR-T-Zellen optimiert werden kann. Daher zielen wir darauf ab, die Funktion von CAR T-Zellen zu verbessern, z. B. durch die Bewertung und gezielte Bekämpfung von Resistenzmechanismen, denen CAR T-Zellen in der immunsuppressiven Mikroumgebung von soliden Krebserkrankungen ausgesetzt sind. Dadurch werden wir hoffentlich in der Lage sein, CAR T-Zellen vor dieser Umgebung zu schützen und die Behandlung von soliden bösartigen Tumoren voranzutreiben. Darüber hinaus konzentrieren wir uns auf die Feinabstimmung der CAR-Sensitivität und -Signalgebung, um eine hochgradig ausgewogene CAR-T-Zellfunktion zu erreichen.
Kontrolle von CAR-T-Zellen und Management von Nebenwirkungen
CAR-T-Zellen sind sozusagen lebende Medikamente, die Technologien erfordern, welche es Ärztinnen und Ärzten sowie Patientinnen und Patienten ermöglichen, die Kontrolle über das infundierte Zellprodukt zu behalten. Daher entwickelt das Hudecek-Labor mehrere Strategien, um eine direkte Kontrolle über die CAR-T-Zellen nach der Injektion zu erhalten. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Dasatinib hat sich bei der dosisabhängigen Regulierung der CAR-T-Zell-Aktivität in vitro und in vivo als äußerst wirksam erwiesen und wird als Sicherheitsschalter in mehrere klinische Studien aufgenommen. Darüber hinaus untersucht das Hudecek-Labor die Regulierung von CAR-T-Zellen
- auf verschiedenen Stufen der Rezeptorsignalisierung und
- den Einsatz konventioneller und innovativer Lymphabbau-Strategien für ein besseres Management von CAR-T-bedingten Toxizität.
Neue Technologien
Durch die Erforschung neuer Technologien wollen wir die Grenzen für die CAR-T-Zelltherapie erweitern. Jahrzehntelang wurden CAR-T-Zellen auf sehr ähnliche Weise hergestellt – mit virusbasierten Ansätzen, die jeweils nur ein Design bewerten. Wir denken, dass es an der Zeit ist, über den Tellerrand hinauszuschauen! Deshalb hat das Hudecek-Labor virenfreie Gentransfersysteme etabliert und entwickelt diejenigen weiter, die auch für neue Designs durch Screening komplexer CAR-Bibliotheken verwendet werden können. Ebenso lange war die Nachweisgrenze des Zielantigens auf der Tumoroberfläche, das von einem CAR erkannt werden kann, unbekannt. Durch den Einsatz hochauflösender Mikroskopie definieren wir neue Grenzen der Antigenexpression, die die Behandlung von Patientinnen und Patienten ermöglichen, die bisher als Nichtexpressoren charakterisiert wurden und daher für eine CAR-Therapie ungeeignet waren.
