Die gestörte Proteinhomöostase als potenzieller Ansatzpunkt für neue Anti-Tumortherapien
Hitzeschockproteine (HSP)
Auch die in Krebszellen oft gestörte Proteinhomöostase gehört zu unseren Forschungsschwerpunkten. So konnten wir zeigen, dass funktionelle Interaktionen von onkogener Signaltransduktion und sogenannten Hitzeschockproteinen (HSP) zum malignen Wachstum und zur Entwicklung von Therapieresistenzen beitragen. Deshalb beschäftigen wir uns in verschiedenen experimentellen Modellen mit den Möglichkeiten gezielter pharmakologischer Intervention dieser HSP / Onkogen-Interaktionen, um so neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
Das Ubiquitin-Proteasom-System
Für die Proteinhomöostase ist auch das Ubiquitin-Proteasom-System, das maßgeblich den Abbau von Proteinen vermittelt, von entscheidender Bedeutung. So ließen sich pharmakologische Hemmstoffe des 20S-Proteasoms als eine zentrale Säule der derzeitigen MM-Therapien etablieren. Wir untersuchen, ob sich die Wirksamkeit von pharmakologischer Proteasominhibition verbessern lässt und ob man Resistenzentwicklungen gezielt umgehen kann. Dafür wollen wir die komplexen Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Komponenten der Proteinhomöostase-Regulation besser verstehen und potenzielle therapeutische Angriffspunkte evaluieren.
So deuten erste experimentelle Daten darauf hin, dass auch HECT-E3 Ubiquitinligasen und Deubiquitinylasen (DUBs) potenzielle Zielstrukturen für Antitumortherapien darstellen könnten. Mit Hilfe von lentiviral-basierten CRISPR-Cas9 Screens konnten wir eine Reihe von Kandidaten wie USP8, Rpn11, UCHL5 und USP14 identifizieren, die wir derzeit funktionell analysieren.
In Kooperation mit Dr. José Pedro Friedmann Angeli charakterisieren wir einen kürzlich entdeckten Zelltodmechanismus, die Ferroptosis, in Tumorzellen. Dabei werden unter anderem kritische Stoffwechselanforderungen im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel beleuchtet, der die Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose bestimmt. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Untersucherung der Entwicklung und Charakterisierung neuer Knoten, welche die Ferroptose regulieren, und von Faktoren, die sie regulieren.
