Funktionelle Tumorgenomik zur Entwicklung personalisierter Therapieansätze

Spezielle Analysetechniken ermöglichen, personalisierte Therapieansätze zu entwickeln und Therapieresistenzen zu überwinden. Dazu zählen auch Genomanalysetechniken (Next-Generation Sequencing). Durch den Einsatz dieser modernen Verfahren ist das Wissen über die Existenz vielfältiger Mutationsereignisse sowohl im Verlauf der Tumorigenese als auch unter den Bedingungen einer Tumortherapie sprunghaft gestiegen.

Next Generation Sequencing

Das Next Generation Sequencing (NGS) ist eine neuartige Technologie der Nukleinsäureanalytik. Mit Hilfe dieser Analysetechniken können auch Mutationsereignisse im Verlauf der Tumortherapie entschlüsselt werden. Die Ergebnisse dieser Analysen wirken sich vorteilhaft auf personalisierte Therapieansätze in der Onkologie aus. 

Im Gegensatz dazu fehlen derzeit noch vielfach Daten zur funktionellen Bedeutung der gefundenen Mutationen. Deshalb fokussieren wir uns zudem auf die Entwicklung molekular- und zellbiologischer Ansätze zur funktionellen Analyse tumorspezifischer Mutationen und der von ihnen beeinflussten onkogenen Signalwege.

Überwindung von Therapieresistenzen

Um ein Ausschalten, eine Überexpression oder einen Ersatz tumorigener Faktoren zu untersuchen, haben wir verschiedene vektorbasierte Systeme entwickelt, die das Einschleusen von Expressionskassetten  für short-hairpin-RNAs oder messenger-RNAs in Krebszellen erlauben. 

Abhängig von der Fragestellung, den Zielgenen und den zellulären Tumormodellen, haben wir für den Gentransfer sowohl lentivirale  Vektoren als auch Transposon -basierte Systeme (Sleeping Beauty ) entwickelt. Mittels solcher Vektor-vermittelten Knockdown- oder Knockout-Ansätze konnten wir bisher eine Reihe tumorrelevanter Proteine, zum Beispiel Ras, Ral, Raf, PI3K, Akt und TP53, funktionell charakterisieren und sie teilweise auch als potenzielle therapeutische Ziele evaluieren. Darüber hinaus konnten wir Therapieresistenz-vermittelnde Mutationen, zum Beispiel PSMB5-Mutationen, funktionell charakterisieren und auf diesen Erkenntnissen basierend Strategien zur Überwindung von Therapieresistenzen entwickeln.