Myelom-Patient*innen, die auf Medikamente wie Lenalidomid und Bortezomib nicht mehr ansprechen, werden häufig mit einer Kombination aus dem Immunmodulator Pomalidomid und dem Glucocorticoid Dexamethason behandelt. Ein weiteres zur Therapie der bösartigen Krebserkrankung des Knochenmarks zugelassenes Arzneimittel ist Daratumumab. Der humane monoklonale Antikörper bindet an die Myelomzellen und zerstört sie. Außerdem kann er das Immunsystem dazu bringen, die Tumorzellen anzugreifen.

In der sogenannten APOLLO-Studie sollte nun untersucht werden, ob die zusätzliche Gabe von Daratumumab zu Pomalidomid/Dexamethason das progressionsfreie Überleben der Patient*innen weiter verbessern kann. Die offene, randomisierte Phase III-Studie wurde an 48 akademischen Zentren und Krankenhäusern in zwölf europäischen Ländern durchgeführt – auch am Uniklinikum Würzburg (UKW). „Dabei haben wir nicht nur Patientinnen und Patienten in die Studie eingeschleust und betreut, sondern im Vorfeld auch maßgeblich am Konzept des wissenschaftlichen Vorhabens mitgearbeitet“, berichtet Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II des UKW und international anerkannter Myelom-Experte.

Die Ergebnisse der Studie wurden im Juni dieses Jahres in der Fachzeitschrift „The Lancet Oncology“ veröffentlicht. Prof. Einsele, Co-Autor der Publikation, fasst deren Kernbotschaft zusammen: „Wie gehofft, konnte bewiesen werden, dass die zusätzliche Gabe von Daratumumab bei diesem Patientengut das Risiko einer Krankheitsprogression oder des Todes im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Pomalidomid und Dexamethason reduziert. Die Kombi-Therapie kann also als neue, optimierte Behandlungsoption betrachtet werden.“

Literatur: 

Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, Delimpasi S, Beksac M, Katodritou E, Moreau P, Baldini L, Symeonidis A, Bila J, Oriol A, Mateos MV, Einsele H, Orfanidis I, Ahmadi T, Ukropec J, Kampfenkel T, Schecter JM, Qiu Y, Amin H, Vermeulen J, Carson R, Sonneveld P; APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00128-5. PMID: 34087126.

Pressemitteilung "Anti-Myelom-Therapie mit zusätzlich Daratumumab noch effektiver" herunterladen

Das Multiple Myelom ist eine bösartige Krebserkrankung des Knochenmarks. Eine große Hoffnung im Kampf gegen die bislang unheilbare Krankheit ruht auf neuen Immuntherapien, insbesondere auf der Behandlung mit CAR-T-Zellen. T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen. In ihrem natürlichen Zustand sind sie gegenüber Tumorzellen weitgehend „blind“. Jedoch können sie durch gentechnologische Veränderungen in die Lage versetzt werden, als CAR-T-Zellen spezifische Ziel-Antigene, also Eiweißkörper, auf der Tumoroberfläche zu erkennen und die Krebszellen im Anschluss zu vernichten. 

Folgenschwerer Rückfall bei Myelom-Patienten

Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde unter Leitung von Prof. Dr. Hermann Einsele, dem Direktor der Medizinischen Klinik II, Ende des Jahres 2018 im Rahmen einer Studie erstmals ein intensiv vorbehandelter Myelom-Patient mit schlechter Prognose mit CAR-T-Zellen therapiert. Die Behandlung sprach geradezu spektakulär an: Innerhalb kürzester Zeit schien das Knochenmark komplett von Tumorzellen befreit zu sein, und auch die Myelom-Indikatoren im Blut des Patienten fielen unter die Nachweisgrenze. Doch dies war nur ein Sieg auf Zeit. Nach fünf Monaten kam es zu einem massiven Rückfall: Das Knochenmark war erneut mit Myelom-Zellen geflutet, und der Patient verstarb innerhalb weniger Wochen. 

Das Ziel-Antigen ging verloren

Auf der Suche nach den Ursachen dieses folgenschweren Verlaufs deckten Forscher der Medizinischen Klinik II des UKW und des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) einen bedeutenden Resistenzmechanismus auf, den sie kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten. Eine Schlüsselrolle in der beobachteten Resistenz spielt BCMA, ein in der CAR-T-Zell-Therapie genutztes Antigen auf der Oberfläche von Myelom-Zellen. „Wir haben zum Zeitpunkt des Rückfalls die Tumorzellen des Patienten untersucht und mussten feststellen, dass BCMA, die für den Behandlungserfolg entscheidende Zielstruktur, nun vollkommen fehlte“, berichtet Dr. Leo Rasche. Der Oberarzt der Medizinischen Klinik II des UKW ist der Initiator der Studie. 

Genetische Variante profitiert vom Selektionsdruck

Um diesem zunächst unerklärlichen Verlust auf die Spur zu kommen, analysierten Wissenschaftler des HIRI per Einzelzell-Sequenzierung der RNA (Ribonukleinsäuren) das Genom tausender der fraglichen Myelom-Zellen. „Es zeigte sich, dass bei den Krebszellen, die während des Rückfalls neu entstanden, derjenige Genabschnitt fehlte, der den Code für das BCMA enthält“, berichtet Dr. Emmanuel Saliba, Leiter der Einzelzellanalyse am HIRI. Dahinter steckt nach Auffassung der Forscher eine durch die CAR-T-Zell-Therapie hervorgerufene Selektion. Dr. Rasche erläutert: „Neben der riesigen Mehrheit der Myelom-Zellen mit BCMA gab es wahrscheinlich schon vor der Behandlung mit CAR-T-Zellen vereinzelt eine genetische Variante ohne BCMA. Während die Zellen mit BCMA erfolgreich aufgespürt und eliminiert wurden, hatten die verbleibenden Zellen ohne BCMA einen so hohen Überlebensvorteil, dass sie sich in der Folge sprunghaft ausbreiten konnten.“

CAR-T-Zell-Therapien nicht nur auf ein Antigen richten 

Diese Erkenntnis kann sich auf die Gestaltung künftiger CAR-T-Zell-Therapien auswirken. „Vieles spricht dafür, dass man mit CAR-T-Zellen nicht nur gegen ein spezifisches Antigen feuern sollte, sondern vielmehr zwei oder sogar drei Ziele gleichzeitig adressieren muss“, sagt Dr. Rasche. Technisch sei dies durchaus möglich: Man könne einem Patienten zwei CAR-T-Zell-Produkte gleichzeitig geben oder multispezifische CAR-T-Zellen einsetzen, die an ihrer Oberfläche mit mehreren Antigen-Rezeptoren ausgestattet sind. „Dadurch würde man den Selektionsdruck verteilen, und die Wahrscheinlichkeit, dass Tumorzellen überleben, würde bedeutend kleiner“, unterstreicht der Internist. 

Prof. Dr. Einsele ergänzt: „Die Aktivität der CAR-T-Zellen ist beeindruckend. Umso wichtiger ist es, die Resistenzmechanismen noch besser zu verstehen, um diese zukunftsweisende Therapie weiter zu optimieren. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung hat sich dabei als ideales Screeningtool erwiesen.“ Prof. Dr. Jörg Vogel, geschäftsführender Direktor des Würzburger Helmholtz-Instituts: „Wir sind stolz darauf, mit unseren RNA-Technologien weltweit eine Vorreiterrolle einzunehmen und unser Know-how auch für die hiesige klinische Forschung bereitzustellen. Am HIRI ist es uns ein wichtiges Anliegen, mit unseren Technologien die biomedizinische Forschung am Wissenschaftsstandort Würzburg zu stärken.“ 

Genetisch vorbelastete Risikogruppe?

Neben dem Würzburger Patienten sind Dr. Rasche bislang zwei weitere ähnliche Resistenzfälle bei Myelom-Patienten in den USA und Kanada bekannt. Dennoch könne man die Häufigkeit derzeit noch nicht beurteilen. „Im Moment ist noch offen, ob dieser Mechanismus bei allen Patienten auftritt oder nur bei einer bestimmten Gruppe“, so Rasche. In diesem Zusammenhang ist eine weitere Beobachtung der Würzburger Forscher interessant: Bei etwa sechs Prozent aller Myelom-Patienten fehlt auch ohne CAR-T-Zell-Therapie bereits eines der ansonsten doppelt vorhandenen BCMA-kodierenden Gene. Dies könnte ein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für den beschriebenen Resistenzmechanismus sein.

Literatur:

Da Vià, M.C., Dietrich, O., Truger, M., Arampatzi, P., Duell, J., Heidemeier, A., Zhou, X., Danhof, S., Kraus, S., Chatterjee, M., Meggendorfer, M., Twardziok, S., Goebeler, M., Topp, M.S., Hudecek, M., Prommersberger, S., Hege, K., Kaiser, S., Fuhr, V., Weinhold, N., Rosenwald, A., Erhard, F., Haferlach, C., Einsele, H., Kortüm K. M., Saliba, A., Rasche, L., Homozygous BCMA gene deletion in response to anti-BCMA CAR T cells in a patient with multiple myeloma. Nat Med (2021). doi.org/10.1038/s41591-021-01245-5

Universitätsklinikum Würzburg
Stabsstelle Kommunikation
Susanne Just
+49 931 201 59447
presse@ ukw.de

Helmholtz-Institut
für RNA-basierte Infektionsforschung:
Dr. Britta Grigull
+49 931 31 81801
britta.grigull@ helmholtz-hiri.de

Link zur Pressemitteilung

Idecabtagene Vicleucel – oder verkürzt Ide-Cel – ist eine CAR-T-Zell-Therapie im Teststatus. Die dabei gentechnologisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestatteten körpereigenen T-Zellen zielen auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) ab, das auf der Oberfläche von Tumorzellen vorkommt. Diese Immuntherapie gilt als einer der weit fortgeschrittenen Hoffnungsträger bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Die bösartige Krebserkrankung des Knochenmarks ist bislang unheilbar. Eine im Februar dieses Jahres in der Fachzeitschrift New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase II-Studie dokumentiert die hohe Wirksamkeit von Ide-Cel bei ansonsten austherapierten Patient*innen mit rezidiviertem MM. Die Medizinische Klinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) war als unter den europäischen Partnern führendes Zentrum maßgeblich an dem internationalen Forschungsvorhaben beteiligt. 

Außergewöhnlich gute Behandlungsergebnisse

Die 128 Studienteilnehmer*innen, die Ide-Cel als einmalige Infusion erhielten, waren alle von sehr weit fortgeschrittenem Multiplen Myelom betroffen und hatten bereits mehrere andere Therapien absolviert. Auf die Behandlung mit dem CAR-T-Zell-Präparat sprachen 73 Prozent der Patient*innen mit einer Rückbildung der Tumorzellen von über 50 Prozent an. Bei 33 Prozent war sogar eine vollständige Remission zu verzeichnen. „Gerade, wenn man in Betracht zieht, dass es sich hierbei um intensiv vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit ansonsten sehr schlechter Prognose handelte, sind das außergewöhnlich gute Ergebnisse“, betont Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II des UKW. Der Myelom-Experte fährt fort: „Zwar können wir leider – noch – nicht von einer Heilung sprechen, aber mit Ide-Cel gelingt es, den Krankheitsverlauf bei weit fortgeschrittener Erkrankung entscheidend zu verbessern.“

Mit akzeptablen Nebenwirkungen

Die Studie macht auch deutlich, dass diese Immuntherapie für die Behandelten kein „reiner Spaziergang“ ist. Bei den meisten waren als Nebenwirkungen Neutropenien, Anämien und Thrombozytopenien zu verzeichnen. Außerdem trat bei 84 Prozent das sogenannte Zykotin-Freisetzungssyndrom auf – allerdings nur bei sieben Prozent in einer Schwere, die intensive therapeutische Gegenmaßnahmen erforderlich machte. „In Relation zu den möglichen Benefits der Therapie gesetzt, sind die Nebenwirkungen akzeptabel“, fasst Prof. Einsele zusammen. Nach seinen Worten könnte der Einsatz dieser CAR-T-Zell-Therapie zu einem früheren Zeitpunkt der Myelom-Erkrankung die Behandlungsergebnisse noch deutlich verbessern. In anderen Studien, die bei anderen Erkrankungen, aber auch bei MM-Patienten durchgeführt werden, wurden dazu am UKW schon Erfahrungen gesammelt. 

Zulassungsstudie für Europa und die USA

Die aktuelle Studie ist die Basis für die Zulassung von Ide-Cel als Standardbehandlungsoption bei fortgeschrittenem Multiplem Myelom in Europa und den USA. „Wir gehen davon aus, dass wir unseren Patientinnen und Patienten das Präparat bald regulär, also auch außerhalb von Studien, anbieten können“, freut sich Prof. Einsele.

Link zur Pressemitteilung

Um die Telefonapparate in den Krankenzimmern des Uniklinikums Würzburg (UKW) benutzen zu können, benötigen die stationären Patientinnen und Patienten eine Pfandkarte. Diese ist an einer Reihe von Automaten erhältlich, wo sie auch mit einem Guthaben aufgeladen werden können. „Allerdings ist uns in den letzten Wochen aufgefallen, dass es eine ganze Reihe von onkologischen Patientinnen und Patienten gibt, die krankheitsbedingt in ihrer Mobilität so eingeschränkt sind, dass die an zentralen Orten aufgestellten Automaten für sie praktisch unerreichbar sind“, sagt Gabriele Nelkenstock, die Vorsitzende des Vereins „Hilfe im Kampf gegen Krebs“. Erschwerend komme hinzu, dass die Betroffenen durch die Corona-Kontaktbeschränkungen des Klinikums für die Versorgung mit den Telefonkarten nicht auf die Hilfe ihrer Familien zurückgreifen können. „Darüber hinaus gibt es in unserer Gesellschaft viele Menschen, für die die an sich moderaten Telefongebühren bei einem längeren Krankenhausaufenthalt eine deutlich spürbare finanzielle Belastung sind“, ergänzt Nelkenstock. 

Telefonkarten an der Frauenklinik und der Medizinischen Klinik II

Um diesen beiden Zielgruppen unter die Arme zu greifen, startete „Hilfe im Kampf gegen Krebs e.V.“ Anfang Februar dieses Jahres ein Pilotprojekt mit gesponserten Telefonkarten. „In Absprache mit der Klinikumsleitung haben wir der Frauenklinik und der Medizinischen Klinik II des UKW aufgeladene Telefonkarten im Wert von jeweils 750 Euro zur Verfügung gestellt, die von den Pflegekräften auf Nachfrage an die Bedürftigen ausgehändigt werden“, schildert die Vereinsvorsitzende. Durch die Unterstützung des für das Telefonabrechnungssystem zuständigen Dienstleisters Atos haben die gesponserten Chipkarten ein eigenes Design. Wenn sich das Vorhaben bewährt, ist geplant, pro Klinik nochmals Karten im Wert von jeweils 1.000 Euro nachzuschieben. 

Barrieren werden überwunden

„Gerade während einer physisch wie psychisch belastenden Krebstherapie ist der Kontakt für unsere Patientinnen und Patienten zu ihren Verwandten und Freunden enorm wichtig“, weiß Prof. Dr. Hermann Einsele. Der Direktor der Medizinischen Klinik II fährt fort: „Umso mehr freue ich mich, dass durch die Initiative von ‚Hilfe im Kampf gegen Krebs‘ Barrieren überwunden werden, die diesem zwischenmenschlichen Austausch im Wege stehen können.“ Und Prof. Dr. Achim Wöckel, der Direktor der Universitäts-Frauenklinik, lobt: „Diese Umsicht, was die Bedürfnisse unserer Krebspatientinnen jenseits von medizinischer Betreuung und Pflege angeht, ist einfach typisch für Gabriele Nelkenstock und ihre Mitstreiter.“

Mehr zum Verein gibt es unter www.kampfgegenkrebs.de.

Spendenkonto:

Hilfe im Kampf gegen Krebs e.V.
Castell Bank Würzburg 
IBAN: DE74 7903 0001 0000 0092 45 

Link zur Pressemitteilung 

Eine der Hürden bei der Therapie des Multiplen Myeloms ist die Unterscheidung zwischen den Tumor- und den gesunden Zellen des Körpers. Diese „Unschärfe“ kann bei der Behandlung von Patienten, die an dieser bösartigen Krebserkrankung des Knochenmarks leiden, drastische Folgen haben: Es kann zu teils schweren, unter Umständen auch lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen. Zur Lösung dieser Misere arbeitet seit dem Jahr 2010 ein Team um die Würzburger Mediziner Prof. Dr. Gernot Stuhler und Dr. Thomas Bumm an einer Therapie mit Hemibodies, einer speziellen Kombination von Antigen-Fragmenten. Im Januar 2021 erschien in der Fachzeitschrift Communications Biology ein Beitrag, in dem Expert*innen der von Prof. Dr. Hermann Einsele geleiteten Medizinischen Klinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) die Funktionsweise von Hemibodies und die mit ihnen beim Multiplen Myelom bislang erreichten Erfolge darlegen.

Präzision durch Paare von Antigen-Fragmenten

Im wahrsten Sinne des Wortes Ansatzpunkte des Verfahrens sind die Antigene SLAMF7 und CD38. Diese kommen beide häufig auf der Oberfläche von Myelom-Zellen vor. Jedes dieser „Targets“ für sich alleine genommen ist allerdings nicht sonderlich spezifisch, sie finden sich auch auf der Oberfläche anderer Zellen des Körpers. In Kombination sind sie jedoch hochspezifisch für die Tumorzellen. Bei der Hemibody-Technologie wird für jedes dieser Zielmoleküle ein gentechnisch maßgeschneidertes Antikörper-Fragment injiziert. Sie binden jeweils am passenden Ziel-Antigen und finden sich anschließend zu einem Paar mit dann immunstimulierenden Eigenschaften zusammen. Das bedeutet, dass sie zusammen in der Lage sind, T-Zellen auf der Oberfläche der Tumorzellen festzuhalten und zu aktivieren. Die Immunzellen können daraufhin die Krebszellen – und zwar nur diese – zerstören.

Nebenwirkungen werden zuverlässig vermieden

„Neben dem Beleg der Effizienz beim Kampf gegen die Myelom-Zellen konnten wir bislang im Reagenzglas und im Tiermodell beweisen, dass bei diesem Verfahren ungewollte Effekte, wie eine massive Zytokinfreisetzung und T-Zell-Brudermord-Reaktionen, zuverlässig vermieden werden können“, sagt Maria Geis, die Erstautorin der Publikation. Und Dr. Bumm ergänzt: „Unter dem Strich ist damit der Weg frei, Hemibodies zu einer effektiven und hochspezifischen Immuntherapie des Multiplen Myeloms weiterzuentwickeln.“

Literatur:

Geis, M., Nowotny, B., Bohn, MD. et al. Combinatorial targeting of multiple myeloma by complementing T cell engaging antibody fragments. Commun Biol 4, 44 (2021). doi.org/10.1038/s42003-020-01558-0

„Alles deutet daraufhin, dass wir mit der Kombination aus dem Antikörper Tafasitamab und dem Immunmodulator Lenalidomid Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom zukünftig eine aussichtsreiche, vergleichsweise gut verträgliche und chemotherapie-freie Behandlungsoption anbieten können“, freut sich Prof. Dr. Hermann Einsele. Der Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) bezieht sich damit auf die Ergebnisse der Phase-2-Studie L-MIND. Seine Klinik hatte sieben von insgesamt 80 teilnehmenden Patienten und damit den größten Anteil in das multizentrische, internationale Forschungsvorhaben eingeschlossen. Sie stellt mit Oberarzt Dr. Johannes Düll, Leiter der Studie am UKW, einen der Erstautoren der dazugehörigen Publikation, die im Juni dieses Jahres in der hoch renommierten britischen Fachzeitschrift Lancet Oncology erschien.

Bislang nur beschränkte Therapieoptionen
An der Studie konnten Patienten mit einem wiederkehrenden oder therapieresistenten diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) teilnehmen, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kamen. DLBCL ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems. Diese aggressive Form des Lymphdrüsenkrebses schreitet schnell voran und ist vor allem bei einem Rezidiv sehr schwer zu behandeln. „Für die bei der Studie selektierten Patienten bietet die CAR-T-Zell-Therapie aktuell nur in ausgewählten Fällen eine vernünftige Option“, schildert Prof. Einsele. Diese Therapie geht beim Rezidiv des DLBCL laut Dr. Düll einher mit einem gewissen Risikoprofil, ist komplex und zeitintensiv. Hier spielt nach seinen Worten die neue Medikamentenkombination ihre Vorteile aus. Sie erfordert keine Chemotherapie, zeigt eine sehr gute Verträglichkeit, ist sofort einsetzbar und kann ambulant gegeben werden.

Zielmolekül CD19 als Angriffspunkt
Bei der Studie erhielten die Patienten mindestens eine Dosis sowohl von Tafasitamab als auch von Lenalidomid. „Tafasitamab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper in klinischer Entwicklung. Er richtet sich gegen das Zielmolekül CD19, das unter anderem auf der Oberfläche von bösartigen B-Zellen breit exprimiert wird und so einen geeigneten Angriffspunkt bildet“, erläutert Dr. Düll und fährt fort: „Das parallel verabreichte Lenalidomid ist ein für die Behandlung von Multiplem Myelom bereits zugelassener Arzneistoff aus der Gruppe der Immunmodulatoren. Es stimuliert das eigene Immunsystem, um die Wirkung des Antikörpers zu verstärkten.“

Bislang unerreichte Wirksamkeit
Bei der Studie zeigten 61 Prozent der Patienten ein Ansprechen auf die Therapie und bei 43 Prozent konnte kein aktiver Tumor mehr nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sind vergleichbar gut wie bei der CAR-T-Zell-Therapie und ebenfalls langanhaltend. „Diese sehr hohe Wirksamkeit geht weit über das hinaus, was man bisher beim Einsatz von Antikörpern bei aggressiven Lymphomen gesehen hat“, zeigt sich Prof. Einsele – wie viele andere Blutkrebsexperten weltweit – sehr beeindruckt. „Die Kombination von Tafasitamab und Lenalidomid wurde gerade von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen und wird die Therapie des DLBCL entscheidend verändern“, ist sich der Würzburger Krebsexperte sicher. Dr. Düll arbeitet im Rahmen von First mind – einer weiteren Studie – bereits daran, diese Medikamentenkombination schon bei der Erstdiagnose zu testen.

Literatur:
Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study.

Salles G, Duell J, González Barca E, Tournilhac O, Jurczak W, Liberati AM, Nagy Z, Obr A, Gaidano G, André M, Kalakonda N, Dreyling M, Weirather J, Dirnberger-Hertweck M, Ambarkhane S, Fingerle-Rowson G, Maddocks K.
Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):978-988. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30225-4. Epub 2020 Jun 5.
PMID: 32511983

Link zur Pressemitteilung