CAR-T-Zellen sind körpereigene T-Zellen, die durch gentechnologische Veränderungen für jeweils eine spezifische Krebsart maßgeschneidert „scharfgestellt“ werden. Sie gehören zu den großen Hoffnungsträgern der modernen Onkologie. „Da sich die modifizierten Immunzellen im Körper des Patienten vermehren und dynamisch auf den Krebs reagieren können, sind sie zum einen besonders wirksam. Zum anderen ergibt sich die Herausforderung, diese Immunzellen im Körper des Patienten ‚von außen‘ kontrollieren und steuern zu können. Das ist auch deshalb wichtig, weil diese neue Form der Immuntherapie manchmal einen unvorhersehbaren Verlauf nimmt und erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen kann“, sagt CAR-T-Zell-Spezialist Dr. Michael Hudecek von der Medizinischen Klinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW). Einer dieser ungewollten Effekte ist der so genannte Zytokin-Sturm (englisch Cytokine-Release-Syndrom, CRS). Dieser plötzliche Anstieg der Immunaktivität kann ohne Gegenmaßnahmen hohes Fieber und niedrigen Blutdruck hervorrufen, schlimmstenfalls sogar zum Tod des Patienten führen.

Vorübergehend ausschalten statt zerstören

„In der neuesten Generation der CAR-T-Zellen gibt es so genannte Sicherheitsschalter, mit denen versucht werden kann, die außer Kontrolle geratenen CAR-T-Zellen wieder zu eliminieren, aber dabei wird gleichzeitig auch die Anti-Tumortherapie beendet“, erläutert Forschungsgruppenleiter Hudecek. Nun hat sein Team zusammen mit Wissenschaftlern der US-amerikanischen Krebsklinik Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) aus New York mit dem Wirkstoff Dasatinib einen vergleichsweise einfachen Weg identifiziert, die Aktivität der CAR-T-Zellen mit einer „pharmakologischen Fernbedienung“ zu steuern und vorübergehend auszuschalten, ohne sie dabei zu zerstören. Die Ergebnisse der Studie wurden Anfang Juli dieses Jahres in der US-amerikanischen Fachzeitschrift Science Translational Medicine publiziert.

Erfolge in präklinischen Tumormodellen

Dasatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der für die Behandlung von Leukämie zugelassen ist. Tyrosinkinasen sind als Enzyme Teil des Rezeptorsystems der CAR-T-Zellen. Das Medikament hemmt diese Enzyme und blockiert damit einen wichtigen Schritt bei der Aktivierung der modifizierten Immunzellen. „Wir haben die Wirkung von Dasatinib auf die CAR-T-Zellen zunächst sehr sorgfältig im Reagenzglas getestet. Dr. Katrin Mestermann, die Erstautorin der Studie, konnte dabei zeigen, dass es möglich ist, die CAR-T-Zellen aus- und wieder anzuschalten – und zwar ohne die CAR-T-Zellen zu zerstören und ohne die Anti-Tumor-Wirksamkeit in der ‚An-Phase‘ zu beeinträchtigen“, beschreibt Dr. Hudecek.

Unter Verwendung eines von den MSK-Forschern entwickelten CRS-Mausmodells stellten die Forscher fest, dass die Gabe von Dasatinib zu Beginndes Zytokin-Sturms das Überleben von Mäusen von 25 auf 70 Prozent steigern kann. Darüber hinaus ist der Effekt auch hier reversibel und beeinträchtigt die langfristige Fähigkeit der CAR-T-Zellen zur Tumorabtötung nicht. „Wenn diese Ergebnisse auch bei Menschen Bestand haben, wird diese Studie einen erheblichen Einfluss auf die CAR-T-Zell-Therapie haben“, sagt Dr. Michel Sadelain, Direktor des Zentrums für Zelltechnologie am MSK und Co-Autor der Studie. Mit Dasatinib könnten CAR-T-Zellen vorübergehend aus- und dann wieder eingeschaltet werden, sobald der Nebeneffekt vorbei ist.

Michael Hudecek, der Hauptautor der Studie, und seine Mitautoren erwarten, dass „die Bewertung und Implementierung von Dasatinib als Kontrollmedikament bei der Immuntherapie mit CAR-T-Zellen sehr gut machbar sein sollten.“ Professor Hermann Einsele, der Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW, kommentiert: „Diese in einem sehr hochrangigen Journal publizierte Arbeit belegt erneut das exzellente Forschungsprogramm zu CAR-T-Zellen der Arbeitsgruppe von Privatdozent Dr. Hudecek“.

K. Mestermann, T. Giavridis, J. Weber, J. Rydzek, S. Frenz, T. Nerreter, A. Mades, M. Sadelain, H. Einsele, M. Hudecek, The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR-T cells. Sci. Transl. Med. 11, eaau5907 (2019).

Der Wirkstoff Tisagenlecleucel gilt als Meilenstein in der modernen Onkologie. Er besteht aus zur menschlichen Immunabwehr gehörenden T-Zellen. Diese werden aus dem Blut des jeweiligen Krebspatienten gewonnen und gentechnisch so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) herausbilden. Dieser Rezeptor richtet sich gegen CD19, ein Oberflächenantigen bestimmter Tumorzellen. Kommt nach der Infusion des Wirkstoffs eine den chimären Antigenrezeptor tragende T-Zelle mit einer CD19-tragenden Tumorzelle in Kontakt, wird die Immunabwehr-Zelle aktiviert. Sie vernichtet die Krebszelle und vermehrt sich.

Dem Immunsystem des Patienten wird quasi beigebracht, den Krebs zu bekämpfen. Eine mehrjährige internationale Studie zeigte, dass Tisagenlecleucel bei Erwachsenen mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie oder aggressiven Lymphknoten-Tumoren in der Mehrzahl der Fälle dauerhaft zu einem vollständigen oder zumindest teilweisen Rückgang der Erkrankung führt.

Die Publikation zu dieser Studie erschien im Januar dieses Jahres im „New England Journal of Medicine“, einer der angesehensten medizinischen Fachzeitschriften der Welt.

Der Würzburger Beitrag zur Studie

Einen Teil dieses medizinischen Erfolgs und des mit der Veröffentlichung verbundenen Ansehens in der Fachwelt kann das Uniklinikum Würzburg (UKW), namentlich die Medizinische Klinik II, für sich beanspruchen. „Wir waren zusammen mit den Kollegen der Uniklinik Köln deutschlandweit die ersten, die im Rahmen der Studie diese CAR-T-Zellen klinisch eingesetzt haben“, berichtet Professor Hermann Eisele. Der Direktor der Medizinischen Klinik II fährt fort: „Außerdem haben wir mit acht Patienten einen bedeutenden Teil der weltweit insgesamt 93 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer beigesteuert und therapiert.“

Eine Therapie, die es durchaus in sich hat. „Auch wenn die Behandlung hochwirksam ist und schon als Revolution bezeichnet wird, darf man nicht glauben, dass diese leicht durchzuführen ist“, betont Einsele. Vielmehr bedarf es nach seinen Worten – nicht zuletzt wegen des Managements der möglichen massiven Nebenwirkungen – einer intensiven Überwachung und Betreuung der Patienten.

Am Uniklinikum Würzburg übernahm diese Aufgabe teilweise die Early Clinical Trial Unit. Die von Dr. Marie-Elisabeth Goebeler geleitete interdisziplinäre Einheit ist auf die ambulante und stationäre Behandlung von Studienpatienten spezialisiert. Von klinischer Seite wurde die Studie von Professor Stephan Mielke geleitet, der auch Co-Autor der Publikation ist.

Jedes Jahr erkranken in Deutschland rund 500.000 Menschen an Krebs. Die Erforschung, Diagnostik und individuelle Therapie dieser Volkskrankheit bilden wissenschaftliche und therapeutische Schwerpunkte an der Universität und am Universitätsklinikum Würzburg. Diese Schwerpunkte werden nun weiter gestärkt: Die Bayerische Forschungsstiftung fördert das neue Verbundprojekt FORTiTher (Forschungsverband Tumordiagnostik für Individualisierte Therapie).

Am 14. Juni 2019 übergaben Bayerns Wissenschaftsminister Bernd Sibler und der Geschäftsführer der Bayerischen Forschungsstiftung, Dr. Christian Haslbeck, die Förderurkunde über zwei Millionen Euro. Universitätspräsident Alfred Forchel und FORTiTher-Projektsprecher Professor Franz Jakob, Leiter des Bernhard-Heine-Centrums für Bewegungsforschung, nahmen die Urkunde bei einer Feierstunde im König-Ludwig-Haus entgegen.

Partner aus Wissenschaft und Wirtschaft

An FORTiTher sind zwölf Forschungsgruppen aus den Universitäten Würzburg, Regensburg, der Ludwig-Maximilians-Universität München und dem Fraunhofer-Institut für neue Techniken in der Bildgebung sowie 15 Partner aus der bayerischen Wirtschaft beteiligt. Ziel ist die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren, die auf innovativen Bildgebungstechniken und computerunterstützter automatisierter Datenauswertung basieren. Die Forschenden hoffen darauf, ein noch differenzierteres Bild von Tumoren im Hinblick auf Bösartigkeit, Wachstum, Auseinandersetzung mit dem Immunsystem, Ausbreitungstendenz und Ansprechen auf Medikamente zu erhalten.

„Mit der Förderung durch die Bayerische Forschungsstiftung soll der Forschungsverbund in seiner zukunftsweisenden Krebsforschung tatkräftig unterstützt werden“, betonte Minister Sibler, der auch Mitglied im Stiftungsrat der Bayerischen Forschungsstiftung ist. „Die engagierte Arbeit des Verbunds verspricht bessere Behandlungsmöglichkeiten von Krebs und größere Heilungschancen in der Zukunft. Meinen großen Dank für diese wertvolle Arbeit, die Leben retten kann!“

Einzelne Krankheitsherde genau charakterisieren

Das Programm FORTiTher startete zeitgleich mit der im Januar 2019 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung ausgerufenen „Nationalen Dekade gegen Krebs“, die bundesweit für das Thema Krebsforschung sensibilisieren soll. „Unser Projekt kommt genau zur richtigen Zeit“, sagte Professor Franz Jakob, „denn wir können hier von Beginn an die Ergebnisse unseres schlagkräftigen bayerischen Forschungsverbunds einbringen.“

Dabei hoffen die Forschenden, zu einem Paradigmenwechsel bei Diagnose und Behandlung von Krebs beitragen zu können. „Tumorarten werden bislang meist in größeren Gruppen dargestellt, beispielsweise als Gruppe der Prostatakarzinome. Unser Ziel ist es, diese Einteilungen zu verfeinern und dazu die einzelnen Krankheitsherde so genau zu charakterisieren, dass wir individuell maßgeschneiderte therapeutische Strategien entwickeln und in die Routinemedizin überführen können“, so Jakob.

Dabei hat der Forschungsverbund vor allem die Immuntherapien im Blick: „Immuntherapien haben die Krebsbehandlung in den letzten Jahren regelrecht revolutioniert“, erläutert Professor Jörg Wischhusen von der Universitätsklinik Würzburg. „Hinsichtlich des Ansprechens auf diese Therapien gibt es aber extreme Unterschiede zwischen Patienten mit nominell gleicher Diagnose. FORTiTher soll uns daher auch dabei helfen, individualisierte Prädiktoren für den Therapieerfolg zu verstehen und für Therapieentscheidungen nutzbar zu machen.“

Die Professoren Jakob und Wischhusen stellten FORTiTher bei der Feierstunde gemeinsam mit Professor Christoph Klein von der Uni Regensburg vor. Dr. Christian Haslbeck, Geschäftsführer der Bayerischen Forschungsstiftung, sprach aus Stiftungssicht über das Projekt.

Fakten zur Bayerischen Forschungsstiftung

Jährlich bewilligen die Gremien der Bayerischen Forschungsstiftung Fördermittel in Höhe von rund 15 Millionen Euro für Kooperationsprojekte zwischen Forschungseinrichtungen und Unternehmen der gewerblichen Wirtschaft. Gemeinsam mit den Co-Finanzierungsanteilen der bayerischen Wirtschaft ergibt sich daraus ein Gesamtvolumen von über 30 Millionen Euro. Die Forschungsstiftung hat seit ihrer Gründung im Jahr 1990 für 887 Projekte rund 573 Millionen Euro bewilligt. Insgesamt wurde damit ein Gesamtprojektvolumen von rund 1,270 Milliarden Euro angestoßen.

Hintergrundinformationen zum Projekt FORTiTher

Knapp 100 Fotos haben 14 Mitglieder des Bosch Rexroth Fotoclubs zurzeit auf vier Etagen des ZIM ausgestellt. Auf unserer Station M 52 sind außerdem die Fotos vom Afrika-Aufenthalt der Medizinstudentin Sophia Kreft zu sehen.

Wir freuen uns sehr über diese Bereicherung und bedanken uns ganz herzlich bei den Künstlern, die uns ihre Werke kostenlos zur Verfügung stellen. Mehr über die gut besuchte Vernissage am 30. November lesen Sie auf dem Blog des Bosch Rexroth Fotoclubs.

Auch 2015 lobte die Deutsche Leberstiftung Stipendien für den wissenschaftlichen Austausch zwischen Forschungseinrichtungen im Bereich der Hepatologie aus. Ein unabhängiges Gutachterkomitee hat die Förderung eines unserer Projekte beschlossen.Schon seit einigen Jahren fördert die Stiftung den wissenschaftlichen Austausch zwischen Forschungseinrichtungen im Bereich der Hepatologie mit den Vernetzungs-Stipendien. Diese Stipendien können genutzt werden, um zeitlich begrenzte klinische oder grundlagenwissenschaftliche Projekte in anderen Forschungseinrichtungen durchzuführen. Sie umfassen Unterstützung für Reisekosten, Unterkunft vor Ort und ggf. Verbrauchsmittel in der gastgebenden Forschungseinrichtung. Auch für dieses Jahr wurden die Stipendien ausgeschrieben.Die Prüfung der Anträge auf diese Förderung erfolgte durch ein unabhängiges Gutachterkomitee, dem Prof. Dr. Thomas Baumert, Straßburg, Prof. Dr. Thomas Longerich, Aachen, Prof. Dr. Tilman Sauerbruch, Bonn und Priv. Doz. Dr. Tania M. Welzel, Frankfurt angehören. Das Komitee beschloss einstimmig die Förderung für ein Projekt.Gefördert wird Julia Wohlfahrt, MSc vom Universitätsklinikum Würzburg mit dem Projekt „Crosstalk of Inflammatory Cytokines and Bile Acids in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease” für einen Aufenthalt im Institut für Molekulare Pathobiochemie, experimentelle Gentherapie und klinische Chemie, RWTH Aachen.Die Stipendiatin erhielt am 26. Juni 2015 auf dem 12. HepNet Symposium vom Vorstandsvorsitzenden der Deutschen Leberstiftung, Prof. Dr. Michael P. Manns, die Urkunde.Für Prof. Dr. Michael P. Manns bieten die Stipendien der Forschungsvernetzung eine große Chance: „Wir können damit sehr flexibel den Forschungsaustausch fördern. Gerade junge Forscher mit wenig Erfahrung brauchen Möglichkeiten für eine Anschubfinanzierung ihrer Arbeiten. Unser Stipendium kann hier ein wichtiges Sprungbrett sein.“Die Stipendien zur Forschungsvernetzung werden auch für das Jahr 2016 ausgeschrieben. Bei Fragen zur Antragstellung steht die Geschäftsstelle der Deutschen Leberstiftung unter der Telefonnummer 0511 – 532 6819 oder per Mail an info@deutsche-leberstiftung.de zur Verfügung.

Die Deutsche Leberstiftung

Die Deutsche Leberstiftung befasst sich mit der Leber, Lebererkrankungen und ihren Behandlungen. Sie hat das Ziel, die Patientenversorgung durch Forschungsförderung und eigene wissenschaftliche Projekte zu verbessern. Durch intensive Öffentlichkeitsarbeit steigert die Stiftung die öffentliche Wahrnehmung für Lebererkrankungen, damit diese früher erkannt und geheilt werden können. Die Deutsche Leberstiftung bietet außerdem Information und Beratung für Betroffene und Angehörige sowie für Ärzte und Apotheker in medizinischen Fragen. Weitere Informationen: www.deutsche-leberstiftung.de.