Zelluläre Elektrophysiologie
Hintergrund
Die Herzinsuffizienz stellt in Deutschland die häufigste Ursache für eine stationäre Krankenhausbehandlung dar. Die ausgeprägte Symptomatik der Erkrankung und die immer noch hohe Sterblichkeit werden maßgeblich durch eine zunehmende Pumpschwäche des Herzmuskels und ein erhöhtes Risiko für teils lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen bestimmt. Die präzise Regulation der intrazellulären Kalziumkonzentration ist dabei von entscheidender Bedeutung für die elektrische Stabilität der Herzmuskelzelle und die elektromechanische Kopplung: Wird die elektrische Aktivierung des Herzmuskels nicht regelrecht in eine mechanische Verkürzung umgesetzt, beeinträchtigt das die Pumpfunktion und begünstigt Herzrhythmusstörungen. Bei der Herzinsuffizienz, aber auch einer Vielzahl weiterer Herzerkrankungen wie dem Vorhofflimmern, konnten tiefgreifende Veränderungen des zellulären Kalziumstoffwechsels und der elektromechanischen Kopplung nachgewiesen werden.
Leck im Kalziumspeicher
Einen entscheidenden Mechanismus für das Voranschreiten einer Herzinsuffizienz und die Entstehung von Herzrhythmusstörungen stellt die Entwicklung eines erhöhten Kalziumleckstroms aus dem zellulären Kalziumspeicher der Herzmuskelzelle, dem sarkoplasmatischen Retikulum dar. Ursächlich hierfür ist eine erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit des Ryanodinrezeptors Typ II durch eine krankhafte Veränderung, die durch eine veränderte Balance zellulärer Enzyme, den Proteinkinasen und Proteinphosphatasen hervorgerufen werden. Die grundlagenwissenschaftliche Erforschung dieser Signalwege stellt somit einen wichtigen Schlüssel zur Entwicklung neuer antiarrhythmischer und herzstärkender Medikamente dar.
Aktivierung der Proteinphosphatase
In einer Reihe von Vorarbeiten konnten wir in diesem Zusammenhang eine Überaktivität der sogenannten Ca2+/Calmodulinabhängigen Proteinkinase II (CaMKII) bei Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern nachweisen und zeigen, dass dieser Krankheitsmechanismus sowohl bei der dilatativen Kardiomyopathie als auch der ischämischen Herzerkrankung eine entscheidende Rolle bei der Dysregulation des Kalziumstoffwechsels spielt. Personen beiderlei Geschlechts sind dabei in gleicher Weise betroffen.
Hierauf aufbauend erforschen wir aktuell in Kooperation mit dem Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS) der Universität Freiburg, inwieweit eine gezielte Aktivierung der Proteinphosphatase 1 mittels neu entwickelter Peptide dieser pathologischen Überaktivierung der CaMKII in der menschlichen Herzerkrankung entgegenwirken kann.
Kooperation:
Prof. Dr. rer. nat. Maja Köhn, Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS), Freiburg
Antiarrhythmische Wirkung von Sacubitrilat
Der Wirkstoff Sacubitrilat wird in der Therapie der Herzinsuffizienz bereits erfolgreich eingesetzt. Die genauen Mechanismen seiner antiarrhythmischen Wirkung sind jedoch unbekannt. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten aber zeigen, dass Sacubitrilat den Kalzium-Stoffwechsel in Herzmuskelzellen direkt positiv beeinflusst. Diese Wirkmechanismen wollen wir genauer entschlüsseln, um die Entwicklung neuer Medikamente gegen lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen zu erleichtern.
In Kooperation mit mehreren Einrichtungen steht uns hierzu ein breites Portfolio fluoreszenzmikroskopischer und molekularbiologischer Methoden zur Verfügung.
Kooperationen:
- Prof. Dr. med. Christoph Maack, Department für Translationale Forschung, Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) Würzburg
- Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz und Prof. Dr. rer. nat. Katrin Streckfuß-Bömeke, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Würzburg
- Prof. Dr. med. Michaela Kuhn und Prof. Dr. med. Knut Kirmse, Physiologisches Institut, Universität Würzburg
Isolation menschlicher Herzmuskelzellen
Eine besondere Expertise unserer Arbeitsgruppe besteht dabei in der Isolation menschlicher Herzmuskelzellen. Hierdurch können entsprechende Signalwege und Wirkstoffe direkt an menschlichem Herzmuskelgewebe untersucht werden, was die Übertragbarkeit der erhobenen Befunde auf die Patientenbehandlung verbessert und den translationalen Ansatz der Forschungsvorhaben stärkt.
Übersichtsarbeiten und ausgewählte Publikationen
Übersichtsarbeiten
Fischer TH, Maier LS, Sossalla S (2012)
The ryanodine receptor leak – how a tattered receptor plunges the failing heart into crisis.
Heart Fail Rev. 2012 Aug; 18(4): 475-483
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Fischer TH, Neef S, Maier LS (2012)
The Ca-calmodulin dependent kinase II: A promising target for future antiarrhythmic therapies?
J Mol Cell Cardiol., 2012 Nov; 58: 182-187
Zur Übersichtsarbeit
Publikationen
Eiringhaus J; Wünsche CM; Tirilomis P; Herting J; Bork N; Nikolaev VO; Hasenfuss G, Sossalla S; Fischer TH (2020)
Sacubitrilat reduces pro-arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in human ventricular cardiomyocytes from patients with end-stage heart failure.
ESC Heart Failure 2020 Oct; 7(5): 2992-3002
Zur Publikation
Eiringhaus J; Herting J; Schatter F; Nikolaev VO; Sprenger J; Wang Y; Köhn M; Zabel M; El-Armouche, A; Hasenfuss, G; Sossalla, S; Fischer TH (2019)
Protein kinase / phosphatase balance mediates the effects of increased late sodium current on ventricular calcium cycling.
Basic Res Cardiol. 2019 Feb; 114(2): 13
Zur Publikation
Fischer TH; Eiringhaus J; Dybkova N, Saadatmand A; Pabel S; Weber S, Wang Y; Köhn M; Tirilomis T; Ljubojevic S; Renner A; Gummert J; Maier LS; Hasenfuß G; El-Armouche A; Sossalla S (2018)
Activation of protein phosphatase 1 by a selective phosphatase disrupting peptide reduces SR Ca2+-leak in human heart failure.
Eur J Heart Fail. 2018 Dec; 20(12): 1673-1685
Zur Publikation
Hartmann N, Pabel S, Herting J, Schatter F, Renner A, Gummert J, Schotola H, Danner BC, Maier LS, Frey N, Hasenfuss G, Fischer TH, Sossalla S (2017)
Antiarrhythmic effects of dantrolene in human diseased cardiomyocytes.
Heart Rhythm. 2017 Mar; 14(3): 412-419
Zur Publikation
Fischer TH, Herting J, Mason FE, Hartmann N, Watanabe S, Nikolaev VO, Sprenger JU, Fan P, Yiao L, Popov AF, Danner BC, Schöndube F, Belardinelli L, Hasenfuss G, Maier LS, Sossalla S (2015)
Late INa increases diastolic SR Ca2+ leak in atrial myocardium by activating PKA and CaMKII.
Cardiovasc Res. 2015 Jul; 107(1): 184-196
Zur Publikation
Fischer TH, Herting J, Tirilomis T, Renner A, Neef S, Toischer K, Ellenberger D, Förster A, Schmitto JD, Gummert J, Schoendube FA, Hasenfuss G, Maier LS, Sossalla S (2013)
Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase A differentially regulate sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in human cardiac pathology.
Circulation 2013 Aug; 128(9): 970-981
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Lust auf Mitarbeit?
In der Arbeitsgruppe besteht für Studierende der Humanmedizin die Möglichkeit zur Promotion. Die erfolgreiche Durchführung einer experimentellen Promotionsarbeit erfordert üblicherweise die Bereitschaft, ein Freisemester zu Forschungszwecken zu nehmen. Bei Interesse wenden Sie sich bitte direkt an PD Dr. med. Thomas Fischer.
Kontakt, Öffnungszeiten, Sprechzeiten
Öffnungszeiten
Ambulante Behandlung
Allgemeine Sprechzeiten ZIM
Montag bis Donnerstag
08:00 Uhr bis 16:00 Uhr
Freitag
08:00 Uhr bis 14:00 Uhr
Allgemeine Sprechzeiten DZHI
Montag bis Donnerstag
08:00 Uhr bis 16:30 Uhr
Freitag
08:00 Uhr bis 15:00 Uhr
Spezialsprechzeiten
siehe unter Ambulante Behandlung
Telefon
Ambulante Behandlung im ZIM
+49 931 201-39181 / -39222
E-Mail: m1_info@ukw.de
Allgemeine Sprechstunde im DZHI
+49 931 201-46301
E-Mail: dzhi@ukw.de
Gutachten
+49 931 201-39103
E-Mail: hofmann_s@ukw.de
Für mehr Kontakte siehe unter Ambulante Behandlung
Kontakte
Direktion
Prof. Dr. med. Stefan Frantz
E-Mail: m1_direktion@ukw.de
Direktionsbüro
Ines Weyer
E-Mail: weyer_i@ukw.de
Sekretariat
Kornelia Volpert
E-Mail: volpert_c@ukw.de
Anschrift
Medizinische Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums | Zentrum Innere Medizin (ZIM) | Oberdürrbacher Straße 6 | Haus A3 | 97080 Würzburg
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg | Comprehensive Heart Failure Center | Am Schwarzenberg 15 | Haus A9 | 97078 Würzburg
