Drei Prozent der über 50-Jährigen haben Nebennierentumore. Bei den über 80-Jährigen ist sogar jeder zehnte betroffen. 80 bis 90 Prozent dieser Tumore, die meist zufällig, zum Beispiel bei einer Computertomographie bei Gallenproblemen, Nierensteinen oder Rückenleiden, entdeckt werden, sind jedoch gutartig und vermeintlich harmlos. Vermeintlich. Denn eine leicht gesteigerte Produktion des Hormons Kortisol, die viele dieser Tumore mit sich bringen, spaltete vor einiger Zeit die Meinungen. Muss man den Tumor operativ entfernen oder nicht?

Bis vor kurzem war Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Lehrstuhls Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg, noch der Meinung, dass man die meisten gutartigen Nebennierentumore nicht behandeln müsse, sondern nur diejenigen, die zu einem schweren Hormonexzess führen. Im Jahr 2014 berichteten zwei Studien unabhängig voneinander, dass Patienten und Patientinnen mit gutartigen Nebennierentumoren und erhöhter Hormonproduktion eher sterben als diejenigen, deren Tumor kein Kortisol produziert. Untersucht wurden insgesamt 400 Betroffene. „Das war uns zu wenig, wir wollten es genau wissen“, erinnert sich Martin Fassnacht. Bei einem europäischen Nebennierentreffen im Jahr 2014 in München adressierte er die Hypothese, dass das Krankheitsbild bei den meisten Betroffenen zu ignorieren sei und animierte seine europäischen Kolleginnen und Kollegen zu einer großen Kohortenstudie namens NAPACA-Outcome. 28 Zentren aus 16 europäischen Ländern und zwei Zentren aus den USA schlossen sich an. Die selbst gesetzte Mindestmarke von 2014 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern wurde schnell erreicht und schlussendlich sogar verdoppelt. Von den 4374 aufgenommenen Patientinnen und Patienten erfüllten 3656 sämtliche Studienkriterien: Erwachsene mit gutartigem Nebennierentumor, der größer als ein Zentimeter ist und bei denen mittels Dexamethason-Test untersucht worden war, ob der Tumor vermehrt Kortisol produziert. Patientinnen und Patienten mit bösartigem Tumor und klinisch erkennbarem Hormonüberschuss wie zum Beispiel einem Cushing-Syndrom wurden ausgeschlossen. „Bei einem Cushing Syndrom sieht man den Betroffenen im Rahmen der ärztlichen Untersuchung gleich an, dass sie schwer krank sind. Hier besteht dann zweifelsohne rascher Handlungsbedarf“, bemerkt Martin Fassnacht.

Frauen unter 65 gefährdet das Zuviel an Kortisol am meisten

Die Auswertung dieser großen Studie hat selbst Skeptiker wie Martin Fassnacht überzeugt: „Entgegen meiner Hypothese sterben diejenigen mit einem Zuviel an Kortisol tatsächlich eher als diejenigen ohne. Doch es trifft nicht alle gleich. Zu unserer Überraschung haben wir festgestellt, dass Frauen unter 65 mit vermehrter Kortisolausschüttung ein vierfach höheres Risiko haben, eher zu sterben als Frauen ohne Kortisolüberschuss. Interessanterweise scheint letzterer bei Männern über 65 kaum eine Rolle zu spielen.“

Warum ist das so? Es könnte an dem Schutz liegen, den Frauen generell bis zu den Wechseljahren und zehn Jahre danach haben, zum Beispiel was Herz-Kreislauf-Erkrankungen angeht. Sie seien generell gesünder als Männer und hätten eine höhere Lebenserwartung. „Je gesünder die Patienten sind, desto relevanter ist die Rolle des Kortisols“, vermutet Priv.-Doz. Dr. Timo Deutschbein, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Lehrstuhl für Endokrinologie und Erstautor der Publikation. „Hätten die jungen Frauen unabhängig vom Kortisol ein relevant erhöhtes Risikoprofil, zum Beispiel Diabetes, Bluthochdruck, Übergewicht und Nikotinkonsum, würde das Kortisol wahrscheinlich keine wesentliche Rolle mehr spielen.“ All das werde jetzt in Folgestudien genauer untersucht. Auch der kausale Zusammenhang zwischen Zuviel an Kortisol und höherer Sterblichkeit müsse unter die Lupe genommen werden. Schließlich könnte die Sterblichkeit auch mit einem bisher unbekannten Faktor zusammenhängen, der für die Entstehung und das Wachstum des Nebennierentumors verantwortlich ist und „nur nebenbei“ zur vermehrten Kortisolausschüttung führt.

Zukünftig gilt es vor allem zu prüfen, wem eine Operation oder medikamentöse Behandlung empfohlen werden kann. „Ein Teil der Patientinnen und Patienten würde vermutlich von einer Operation oder medikamentösen Behandlung profitieren“, revidiert Martin Fassnacht seine anfängliche Meinung. 

Die Auswertungen dieser von Würzburg aus geleiteten multizentrischen Studie wurde jetzt im renommierten Journal Lancet Diabetes Endocrinology

publiziert: doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00100-0

Sabine Dittmar, Parlamentarische Staatssekretärin im Bundesgesundheitsministerium, besuchte am Freitag (25.02.) das Universitätsklinikum Würzburg. Sie informierte sich über die Arbeit des Adipositas-Zentrums an der unterfränkischen Uniklinik. Dort arbeiten Expertinnen und Experten verschiedener Fachdisziplinen eng zusammen.

Das Adipositas-Zentrum, die Deutsche Stiftung für chronisch Kranke und die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns stellten der Staatssekretärin speziell das Projekt „ACHT“ vor. Hier werden Patientinnen und Patienten in einem 18-monatigen Programm mit Unterstützung einer App, niedergelassenen Ärztinnen und Ärzten, Ernährungsberaterinnen und –beratern und Sportmedizinern engmaschiger und heimatnäher betreut, als es bisher in der Nachsorge möglich ist. „Hier arbeiten die verschiedenen Akteure eng und übergreifend zusammen. Davon profitieren die Patienten enorm“, so Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter der Endokrinologie und Diabetologie am UKW.

Für die Patientinnen und Patienten stehen seit Beginn des vom Innovationsfonds geförderten Projektes u.a. Adipositas-Lotsinnen zur Verfügung. Sie sind Hauptansprechpartner und vermitteln zwischen den verschiedenen Akteuren. Die strukturierte Nachbetreuung von Patientinnen und Patienten nach einer Adipositas-Operation wird im Rahmen des Projektes an sechs bayrischen Adipositaszentren auf ihren Nutzen getestet. 

Der Forschungsverbund Tumordiagnostik für individualisierte Therapie (FORTiTher) will neue diagnostische Verfahren entwickeln, die ein noch differenzierteres Bild von Tumoren liefern sollen im Hinblick auf Bösartigkeit, Wachstum, Auseinandersetzung mit dem Immunsystem, Ausbreitungstendenz und Ansprechen auf Medikamente. An dem Mitte 2019 gestarteten Vorhaben sind zwölf Forschungsgruppen aus dem Uniklinikum Würzburg (UKW), den Universitäten Würzburg und Regensburg, der Ludwig-Maximilians-Universität München und dem Fraunhofer-Translationszentrum für Regenerative Therapien TLZ-RT beteiligt. Außerdem ergänzen 15 Partner aus der bayerischen Wirtschaft den Zusammenschluss.

Gelungene Vernetzung und hohe Produktivität

Gefördert wird FORTiTher von der Bayerischen Forschungsstiftung. Diese führte Ende Juni dieses Jahres unter Mitwirkung eines sechsköpfigen Gutachtergremiums die zweite Zwischenbegutachtung des Forschungsverbunds durch. An deren Ende vergaben die Prüfer*innen die Gesamtnote „exzellent“. Dabei hoben sie besonders die gelungene Vernetzung der Projekte und die hohe Produktivität, nicht zuletzt durch die flexible Reaktion auf die Corona-Pandemie, hervor. Der Verbund leistet damit auch einen Beitrag zur weiteren Stärkung des Bayerischen Standorts des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT), dem NCT WERA.

Staffelübergabe im vergangenen Jahr

„Wir nehmen das Gutachtervotum als Bestätigung und Herausforderung an, die entwickelten Tumormodelle und diagnostischen Verfahren weiter zu verfeinern und an die klinische Umsetzung heranzuführen“, sagt Prof. Dr. Torsten Blunk. Der Leiter der Unfallchirurgischen Forschung des UKW koordiniert FORTiTher seit Mitte vergangenen Jahres zusammen mit Prof. Dr. Martin Fassnacht, dem Leiter der Endokrinologie und Diabetologie des UKW. Zuvor war Prof. Dr. Franz Jakob, der Leiter des Bernhard-Heine-Centrums für Bewegungsforschung der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, bis zu seiner Pensionierung im Juni 2020 der Sprecher des Verbundes. Prof. Blunk und Prof. Fassnacht sind nach eigenen Worten froh, dass ihnen Prof. Jakob als Spiritus Rector des Vorhabens auch in dessen weiteren Laufzeit mit Rat und Tat zur Seite stehen wird.

Pressemitteilung "Universitätsmedizin Würzburg: Krebsforschungsprojekt FORTiTher als exzellent bewertet" herunterladen

Krankmachende Veränderungen in der Erbsubstanz von Zellen, im sogenannten RET-Gen, sind ursächlich für die Entstehung verschiedener Krebsarten. Diese Veränderungen bieten einen vielversprechenden Ansatzpunkt für neue Präzisionsmedikamente, da sie nur in Krebszellen, aber nicht in gesunden Zellen vorkommen. Ein solches Präzisionsmedikament ist der RET-Inhibitor Selpercatinib. Dieser wurde in einer internationalen Phase I/II-Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom erfolgreich erprobt. Die beeindruckenden Ergebnisse wurden im August dieses Jahres in der renommierten US-amerikanischen Fachzeitschrift New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht.

Remission bei 69 Prozent der Patienten

Einer der Koautoren der hochrangigen Publikation ist Prof. Dr. Dr. Matthias Kroiß von der Medizinischen Klinik I des Uniklinikums Würzburg (UKW). Der Endokrinologe erläutert: „Beim fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkarzinom und bei seltenen Formen anderer Schilddrüsenkarzinome sind die bisherigen Therapieoptionen limitiert. In dieser Studie gelang es, mit dem neuen RET-Inhibitor bei 69 Prozent der Patienten mit vorbehandeltem medullärem Schilddrüsenkarzinom ein Ansprechen der Erkrankung zu erzielen. Bei 82 Prozent der Patienten schritt die Tumorerkrankung innerhalb eines Jahres nicht weiter fort.“
Insgesamt berichtet die Veröffentlichung über die ersten 162 behandelten Patienten. „Das UKW konnte bislang fünf Patienten in die klinische Studie einbringen, was für die seltene Erkrankung schon eine große Zahl ist“, schildert Prof. Kroiß und fährt fort: „Das war nur möglich, weil die Prozesse für solche Studien von der Verwaltung bis zum Patienteneinschluss am UKW inzwischen weitgehend optimiert sind.“

Patientenbetreuung am CCC Mainfranken

Betreut werden die Patienten in der Studie vom Team des Interdisziplinären Studienzentrums (ISZ) am Comprehensive Cancer Center (CCC) Mainfranken. Das integrierte Krebsforschungs- und -behandlungszentrum ist eine gemeinsame Einrichtung des UKW und der Würzburger Universität. „Die Studie ist für uns ein wichtiger Meilenstein, da RET-Veränderungen nicht nur bei Schilddrüsentumoren vorkommen, sondern selten auch bei anderen bösartigen Erkrankungen“, unterstreicht Dr. Maria-Elisabeth Goebeler, die Leiterin des ISZ. Privatdozentin Dr. Barbara Deschler-Baier, Oberärztin des ISZ, führt aus: „Die international sichtbare Expertise der Kollegen aus der Endokrinologie wird ergänzt durch unser Programm für personalisierte Onkologie. Das bedeutet, dass wir zusammen mit der Pathologie moderne molekularbiologische Verfahren anwenden, um zahlreiche medikamentös beeinflussbare Zielmoleküle zu untersuchen und so maßgeschneiderte Therapien zu identifizieren. Dazu haben wir am CCC Mainfranken ein molekulares Tumorboard etabliert, das die Expertise aller Fachdisziplinen zusammenbringt.“
Wie eine parallel im NEJM erschienene Studie zeigte, können nicht nur Patienten mit seltenen Schilddrüsenkarzinomen von Selpercatinib profitieren – auch bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen sind Behandlungserfolge möglich.

Neue Therapie am CCC Mainfranken per Härtefallprogramm verfügbar

Die veröffentlichten Ergebnisse veranlassten die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits zur Zulassung von Selpercatinib sowohl beim Schilddrüsenkarzinom, wie auch beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. „Solange Selpercatinib in Deutschland noch nicht zugelassen ist, besteht für Patienten mit Schilddrüsenkarzinom und Lungenkrebs, bei denen eine RET-Veränderung vorliegt und die Standardtherapie bereits angewendet wurde, eventuell die Möglichkeit, an einem speziellen Härtefallprogramm teilzunehmen, das wir ebenfalls am CCC bereithalten“, berichtet Prof. Dr. Ralf Bargou, Direktor des CCC Mainfranken.
Die Entwicklung von Selpercatinib – und anderer RET-Inhibitoren – ist allerdings noch keineswegs abgeschlossen. „Derzeit läuft auch am UKW eine Studie, bei der Patienten mit RET-mutiertem fortschreitendem medullärem Schilddrüsenkarzinom nach dem Zufallsprinzip Selpercatinib oder die derzeitige Standardtherapie erhalten“, sagt Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Schwerpunkts Endokrinologie am UKW. Und Prof. Bargou ergänzt: „Über unser CCC-Netzwerk haben Patienten mit einem der seltenen RET-aktivierten Lungenkarzinome die Möglichkeit, an einer ähnlichen randomisierten Studie mit dem RET-Inhibitor Praseltinib teilzunehmen.“

Entscheidend ist die Betreuung in Fachzentren

Prof. Kroiß fasst zusammen: „Molekular zielgerichtete Therapien wie Selpercatinib und Praseltinib bei Tumoren mit RET-Aktivierung werden zukünftig sehr wahrscheinlich die Therapie verschiedener fortgeschrittener Tumorerkrankungen verändern. Wichtig ist aber, dass diese Substanzen nicht für jeden Patienten sinnvoll sind – beim medullären Schilddrüsenkarzinom beispielsweise genügt in vielen Fällen eine spezialisierte Verlaufsbeobachtung. Entscheidend ist, dass die Patienten in spezialisierten Fachzentren betreut werden, wie etwa am CCC Mainfranken und dem Zentrum für Endokrine Tumore des UKW.“

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Eine neue Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), die unter Beteiligung von zwölf weiteren Fachgesellschaften im Auftrag der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) erarbeitet wurde, liefert Medizinerinnen und Medizinern wichtige Informationen und Entscheidungshilfen bei der Untersuchung und Behandlung hormoninaktiver Hypophysentumoren. Die Federführung bei der Publikation hatte – neben Dr. Cornelia Jaursch-Hancke von der DKD Helios Klinik Wiesbaden – Prof. Dr. Martin Fassnacht, der Leiter der Endokrinologie und Diabetologie des Uniklinikums Würzburg (UKW). Außerdem wirkte Privatdozent Dr. Timo Deutschbein, Oberarzt in der Endokrinologie und der Leiter der endokrinologischen Hypophysenambulanz des UKW, als Leitliniensekretär maßgeblich bei der Erstellung mit.

Häufig, aber klinisch oft unauffällig

„Tumoren der Hirnanhangdrüse können in jedem Lebensalter auftreten und sind bei Erwachsenen häufig. Wir vermuten, dass zehn Prozent der Allgemeinbevölkerung betroffen sind“, schildert Prof. Fassnacht. Allerdings seien viele der Tumoren klinisch nicht auffällig und würden oft auch nur zufällig entdeckt. „Hypophysentumoren sind in den allermeisten Fällen gutartig; es handelt sich in der Regel um sogenannte Adenome. Allerdings kann es durchaus sein, dass umliegendes Gewebe durch die Raumforderung beeinträchtigt wird“, erläutert Prof. Fassnacht. Und das kann nach seinen Worten wiederum zu Symptomen wie zum Beispiel Sehstörungen führen. „Eine viel häufigere Folge des Tumors sind jedoch hormonelle Veränderungen. Werden zu viele oder zu wenige Hormone gebildet, können sehr unterschiedliche Beschwerden auftreten – beispielsweise Abgeschlagenheit, Frieren, Kreislaufstörungen, niedriger Blutdruck, Muskelschwäche oder eine Fettstoffwechselstörung“ ergänzt Dr. Deutschbein.

Behandlungsbedarf abhängig von Größe und Beschwerden

Nicht alle Hypophysentumoren müssen behandelt werden. Ob eine Behandlung nötig ist, hängt von ihrer Größe ab und davon, ob sie Beschwerden verursachen. Bislang gab es bei der Diagnostik und Therapie von Hypophysenadenomen allerdings kein standardisiertes Vorgehen. „Durch die klaren Empfehlungen der Leitlinie stellen wir sicher, dass nicht einfach ‚irgendwelche‘ Hormonuntersuchungen veranlasst werden, sondern die klinischen Befunde, die Begleiterkrankungen und die Einnahme von Medikamenten mitberücksichtigt werden“, berichtet Dr. Jaursch-Hancke.

Unter- und Überversorgung vermeiden

Die Leitlinie hilft, sowohl eine Unter-, wie auch eine Überdiagnostik zu vermeiden. Gleiches gilt für die Therapie. Laut der Leitlinie sollte in jedem Fall ein erfahrenes interdisziplinäres Team, zu dem mindestens Fachleute aus Endokrinologie, Neurochirurgie und Neuroradiologie gehören sollten, die Behandlung steuern.

Details im Internet

Im Internet sind die Leitlinie selbst sowie je nach Zielgruppe abgestufte Versionen veröffentlicht:
• S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie klinisch hormoninaktiver Hypophysentumoren: www.endokrinologie.net/files/download/089-002l_S2k_Diagnostik-Therapie-hormonaktiver-Hypophsenadenome_2020-02.pdf
• Kurzversion der S2k-Leitlinie: www.endokrinologie.net/files/download/089-002k_S2k_Diagnostik-Therapie-hormonaktiver-Hypophsenadenome_2020-02.pdf
• Patienteninformation zur Leitlinie: www.endokrinologie.net/files/download/patienteninformation-leitlinie-hormoninakive-hypophysenadenome.pdf

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