Würzburg. Es hilft gegen Stress, bereitet aber auch Stress: Cortisol! Einerseits nimmt das Stresshormon im Stoffwechsel des Menschen wichtige Funktionen ein. Es sorgt zum Beispiel dafür, dass unser Körper bei erhöhter Belastung genügend Energie hat und hemmt Entzündungen. Wenn es jedoch über einen längeren Zeitraum in hohen Dosen eingenommen oder unkontrolliert über die Nebenniere ausgeschüttet wird, stürzt es den Organismus ins Chaos: Viele Betroffenen entwickeln nicht nur ein bauchbetontes Übergewicht, rundes Gesicht und kräftigen Nacken, sondern auch Bluthochdruck, Muskelschwäche, Diabetes und werden anfälliger für Infekte. Die Summe dieser Symptome nennt man auch Cushing-Syndrom.

Tumor in Hypophyse Ursache für erhöhten Cortisol-Spiegel und Cushing-Syndrom

Ausgelöst wird das Cushing-Syndrom in gut 70 Prozent aller Fälle durch gutartige Tumore der Hypophyse, eine erbsengroße Drüse unterhalb des Gehirns. Durch den Tumor produziert die Hirnanhangsdrüse ungebremst das Hormon Adrenocorticotropin (ACTH), welches die Nebennieren antreibt, Cortisol auszuschütten. Trotz chirurgischer Therapie - mit Entfernung der für den Hormonexzess ursächlichen Raumforderung - sind viele Betroffene anschließend nicht dauerhaft geheilt und benötigen eine medikamentöse Behandlung. Allerdings sind die Medikamente oft nicht ausreichend wirksam und weisen häufig zahlreiche Nebenwirkungen auf. Was in Tumoren passiert, die ungezügelt ACTH ausschütten, war lange Zeit unbekannt, was die Entwicklung neuer Therapien gebremst hat. Das will ein Forschungsteam des Lehrstuhls für Endokrinologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) ändern. Die Entschlüsselung der Ursachen des endogenen Cushing-Syndroms sowohl in klinischen als auch in wissenschaftlichen Ansätzen steht seit mehr als zehn Jahren im Forschungsfokus des Teams unter der Leitung von Prof. Dr. Martin Fassnacht.

Mutation in Genen USP8 und USP48 für Hälfte aller Morbus-Cushing-Tumoren verantwortlich

„Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus München und Japan waren wir die ersten, die in einer in der Fachzeitschrift Nature Genetics publizierten Studie (1), zeigen konnten, dass Mutationen im Deubiquitinase-Gen USP8 in rund einem Drittel der Tumoren für das Cushing-Syndrom verantwortlich waren“, berichtet Privatdozent Dr. Silviu Sbiera, Leiter des Würzburger Endokrinologischen Forschungslabors. „Im Jahr 2019 haben wir in der Zeitschrift NeuroOncology (2) eine weitere krankmachende Mutation im Deubiquitinase-Gen USP48 veröffentlicht. Damit sind somatische Mutationen im Deubiquitinase-System für die Hälfte aller Morbus-Cushing-Tumoren verantwortlich, was diesem System eine außerordentliche Bedeutung für diese seltene Erkrankung verleiht.“ Der Mensch besitzt etwa 100 verschiedene Deubiquitinasen. Die Enzyme können die Stabilität der Proteine regulieren.

DFG fördert Forschungsprojekt mit 580.450 Euro

Die bisherigen Ergebnisse haben die Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG, die schon zahlreiche Projekte einzeln und im Rahmen des Sonderforschungsbereichs Transregio 205 zur Nebenniere gefördert hat, überzeugt, sodass sie jetzt weitere Untersuchungen zum Verständnis der Vorgänge in den ACTH-produzierenden Hypophysen-Tumoren mit einer Einzelförderung von 580.450 Euro unterstützt. Geleitet wird das Forschungsprojekt von Silviu Sbiera und Martin Fassnacht sowie Nikita Popov, Professor für Ubiquitin Signaling in Cancer in der Abteilung Klinische Tumorbiologie am Universitätsklinikum Tübingen. Beteiligt sind außerdem die Core Unit Bioinformatik am Comprehensive Cancer Center Mainfranken, die Neurochirurgien an den Universitätskliniken Erlangen, Hamburg-Eppendorf und Tübingen, die Genomic Core Facility und das Proteome Center am Uniklinikum Tübingen sowie das Department of Cell and Chemical Biology am Leiden University Medical Centre in den Niederlanden.

Das neue Forschungsprojekt gliedert sich in vier Arbeitspakete: 1.) Herstellung von humanen Zelllinien mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund und Verwendung als 2D- und 3D-Modell. 2.) Tiefergehende Charakterisierung des Einflusses von USP8- und USP48-Mutationen auf Signalwege in den Zellen. 3.) Vertiefende Analysen der Interaktion zwischen Immunsystem und Morbus Cushing-Tumoren. 4.) Etablierung prognostischer Marker und potenzieller therapeutischer Ziele.

Effizientere Therapien durch besseres Verständnis molekularen Pathogenese

„Wir erhoffen uns, die molekularen Merkmale, die durch die Mutationen in den Deubiquitinase-Genen in der Mehrzahl der Morbus Cushing-Fälle induziert werden, besser zu verstehen. Wenn wir deren Einfluss auf die DNA-Reparaturebene und das Fortschreiten der Tumoren genauer beschreiben können, lassen sich wahrscheinlich auch Mechanismen der antitumoralen Immunität und von Immune-Escape-Mechanismen umfassender charakterisieren. In einem zweiten Schritt streben wir an, mithilfe unserer neu entwickelten Zellsysteme molekulare Ziele zu identifizieren, die durch zukünftige individualisierte Therapien angegangen werden können“, fasst Silviu Sbiera die Vision zusammen. Und Martin Fassnacht fügt hinzu: „Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse mittel- und langfristig dazu beitragen, effizientere und nebenwirkungsärmere Medikamente für diese und möglicherweise auch für andere Hypophysen-Erkrankung zu entwickeln.“

(1) Reincke, M*., Sbiera, S*., Hayakawa, A. Theodoropoulou M, Osswald A, Beuschlein F, Meitinger T, Mizuno-Yamasaki E, Kawaguchi K, Saeki Y, Tanaka K, Wieland T, Graf E, Saeger W, Ronchi CL, Allolio B, Buchfelder M, Strom TM, Fassnacht M*, Komada M* Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease. Nat Genet 47, 31–38 (2015). doi.org/10.1038/ng.3166

(2) Silviu Sbiera, Luis Gustavo Perez-Rivas, Lyudmyla Taranets, Isabel Weigand, Jörg Flitsch, Elisabeth Graf, Camelia-Maria Monoranu, Wolfgang Saeger, Christian Hagel, Jürgen Honegger, Guillaume Assie, Ad R Hermus, Günter K Stalla, Sabine Herterich, Cristina L Ronchi, Timo Deutschbein, Martin Reincke, Tim M Strom, Nikita Popov, Marily Theodoropoulou, Martin Fassnacht, Driver mutations in USP8 wild-type Cushing’s disease, Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 10, October 2019, Pages 1273–1283, doi.org/10.1093/neuonc/noz109

PD Dr. Silviu Sbiera
Prof. Dr. Martin Fassnacht
Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie
Universitätsklinikum Würzburg
sbiera_s@ ukw.de
fassnacht_m@ ukw.de

Prof. Nikita Popov
Medizinische Onkologie und Pneumologie
Universitätsklinikum Tübingen
nikita.popov@ med.uni-tuebingen.de

Mehr als 100.000 Menschen mit einer chronischen Nierenerkrankung benötigen hierzulande regelmäßig eine Hämodialyse. Da ihre Niere den lebenswichtigen Job nicht mehr ausreichend erfüllen kann, übernimmt die Blutwäsche die Funktion. Bei dieser Nierenersatztherapie wird das Blut der Patientinnen und Patienten in der Regel dreimal pro Woche durch eine „künstliche Niere“, den so genannten Hämodialysator, geleitet, und von Giftstoffen gereinigt. Über die Spülflüssigkeit, dem Dialysat, werden Substanzen aus dem Blut entfernt und im Gegenstromprinzip hinzugefügt. Das heißt: Liegt die Konzentration der einzelnen Komponenten im Dialysat über der Konzentration im Blut des Dialysepflichtigen, fließen die entsprechenden Substanzen ins Blut, ist die Konzentration einer Substanz im Dialysat niedriger, wird sie dem Blut entzogen. Neben Kalium, Kalzium und Magnesium ist ein wichtiges Substrat das Natriumchlorid. Der Körper benötigt dieses Salz für Nerven, Muskeln, Zellfunktionen, Verdauung und Knochenbau. Da Salz Wasser bindet, ist Natrium auch wichtig für die Regulation des Wasserhaushalts und den Blutdruck.

Optimum an Salz

Doch wie viel Natrium benötigen Dialysepflichtige? Was ist zu wenig? Was ist zu viel? Hat die Natrium-Konzentration im Dialysat möglicherweise einen Effekt auf die Sterblichkeit? Mit all diesen Fragen beschäftigt sich gerade Dr. Jule Pinter aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I im Uniklinikum Würzburg.

„Obwohl die Dialyse die Lebensdauer der Nierenkranken verlängern kann, bleibt die Sterblichkeit der Dialysepflichtigen unverändert hoch. Eine der häufigsten Todesursachen sind kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzversagen“, erläutert die angehende Nephrologin und erklärt mögliche Ursachen: „Die Herz-Kreislauf-Probleme sind oft mit einer linksventrikulären Hypertrophie assoziiert. Dabei ist aufgrund einer erhöhten chronischen Belastung das Herzmuskelgewebe in der linken Herzkammer vergrößert. Ein Auslöser könnte unter anderem ein so genannter Natriumexzess sein, wenn also ein Salzüberschuss vorliegt.“

Qualitätsstandard in der Versorgung von Dialysepflichtigen verbessern

In der weltweit größten Studie klinischen Versorgungsstudie zur langfristigen Verbesserung des Dialysequalitätsstandards untersucht Jule Pinter gemeinsam mit einem internationalen Team nun die optimale Natriumkonzentration im Dialysat. Die Studie RESOLVE (Randomised Evaluation of SOdium dialysate Levels von Vascular Events, deutsch: Randomisierte Evaluation der Natrium-Dialysat-Konzentration auf kardiovaskuläre Ereignisse) soll klären, ob eine Standard-Dialysat-Natriumkonzentration von 137 mmol/l verglichen mit 140 mmol/l kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle bei erwachsenen Hämodialysepatientinnen und -patienten verringert. Geleitet wird die Studie von der University of Sydney. Insgesamt sollen in den kommenden fünf Jahren 414 Dialysezentren in Australien, China, Indien, Malaysia, Kanada, Frankreich, England und Deutschland teilnehmen. In Deutschland wird die Studie von Jule Pinter koordiniert. Ihr Ziel ist es, 15 Hämodialysezentren mit etwa 2.550 erwachsenen Patienten einzubringen. In sechs Zentren soll zudem eine Teilstudie stattfinden. „Darin untersuchen wir an 400 Dialysepflichtigen, ob eine geringere Salzzufuhr während der Dialyse die Überwässerung, die wir mittels Bioimpedanzspektroskopie messen, verringert“, schildert die Medizinerin.

Bislang gibt es keine evidenzbasierten Empfehlungen

Die Studie wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft mit insgesamt 1,16 Millionen Euro gefördert. „Das zeigt, wie wichtig diese Versorgungsstudie ist“, freut sich Jule Pinter. Die Nephrologie sei bislang etwas stiefmütterlich behandelt worden, es gebe keine evidenzbasierten Empfehlungen für die Dialyse, weder für das Dialysat noch für die Häufigkeit der Nierenersatztherapie. „Dabei gehen Prognosen in den nächsten Jahren von einem beträchtlichen Anstieg der Dialysepflichtigen aus. Bis zum Jahr 2040 werde sich die Fallzahl um 20 bis 23 Prozent erhöhen“, bemerkt Prof. Dr. Christoph Wanner, der in der Studie als Mentor fungiert.

Stellenausschreibungen

Zur Verstärkung ihres Teams in Würzburg sucht Jule Pinter noch eine/n Clinical Trial Manager/in sowie eine/n Projektkoordinator/in. Details dazu finden Sie unter www.ukw.de/karriere/stelle/clinical-trial-manager-position und www.ukw.de/karriere/stelle/projektkoordinator

*https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8497075/

Hinweis: In unserem digitalen Adventskalender „Forschende öffnen ihre Türchen“ stellt hinter der 13. Tür Dr. Jule Pinter die Studie RESOLVE vor. Der Film und viele weitere aus der bunten Palette an Forschungsprojekten im UKW können auf www.ukw.de/advent geöffnet werden. 

Mit zunehmender Erderwärmung steigt die Wetterempfindlichkeit der Menschen, in der Fachsprache Biotropie genannt. Hitzewellen sowie rasche Temperaturänderungen zum Vortag und Temperaturschwankungen binnen eines Tages werden mit einer erhöhten Wetterfühligkeit in Verbindung gebracht, was zur Folge hat, dass bereits vorhandene Krankheiten und Beschwerden verstärkt oder ausgelöst werden können. „Der Klimawandel schlägt vor allem auf den Kreislauf und bereitet insbesondere Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Bluthochdruck große Probleme. Es kommt zu Erschöpfung, Konzentrationsschwierigkeiten, Muskelkrämpfen bis hin zu Herzrhythmusstörungen“, erklärt Prof. Dr. Stefan Frantz, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Uniklinikums Würzburg (UKW). Wer sich nicht rechtzeitig Kühlung verschafft, riskiert sogar einen Hitzschlag. Auch die Nieren können unter den erhöhten Durchschnittstemperaturen und extremer Hitze leiden.

Regulation der Körpertemperatur

Generell hat unser Körper verschiedene Möglichkeiten, die eigene Körpertemperatur zu regulieren und überschüssige Wärme abzugeben. Die bekannteste Maßnahme ist das Schwitzen. Stellt unser Temperaturkontrollzentrum im Gehirn, in der Fachsprache Hypothalamus genannt, fest, dass unsere Wohlfühltemperatur von 37 Grad im Körperinneren überschritten wird, werden die Schweißdrüsen in der Haut zur vermehrten Produktion angeregt. Wir geben also Wärme ab, indem der Schweiß auf der Körperoberfläche „verdampft“. Darüber hinaus stellt der Körper unsere Hautgefäße weit. Das Herz pumpt vermehrt warmes Blut in die erweiterten Hautgefäße, wodurch ebenfalls Wärme abgeleitet wird.

„In Folge des vermehrten Schwitzens kommt es naturgemäß zu einem Verlust von Flüssigkeit und wichtigen Körpersalzen, den sogenannten Elektrolyten. Der Mangel an Flüssigkeit und die hitzebedingte Weitstellung der Gefäße führen zu einem Absinken des Blutdrucks. Das Herz pumpt nicht mehr ausreichend Blut durch den Körper - und die Nieren“, berichtet Professor Dr. Christoph Wanner, Leiter der Nephrologie am UKW und Präsident der European Renal Association ERA und Initiator der Kampagne Strong Kidneys. „Wer diesen Flüssigkeitsverlust nicht ausgleicht, trocknet aus. Das kann ein Nierenversagen zur Folge haben. Auch das Risiko für die Bildung von Harnsteinen und Harnwegsinfektionen wird durch eine Austrocknung des Körpers erhöht.“

Genügend trinken

Pro Tag scheidet der Mensch knapp einen Liter Wasser über den Urin aus, einen halben Liter über den Schweiß und einen weiteren halben Liter über die Atmung. An heißen Tagen und bei großen Anstrengungen schwitzen wir noch mehr. Damit der Körper weiterhin einwandfrei funktioniert, muss dieser Verlust ausgeglichen werden. Wir müssen entsprechend mehr trinken - idealerweise ein bis zwei Liter zuzüglich zur sonstigen Trinkmenge, also unterm Strich zwei bis drei Liter. Experten empfehlen Leitungs- oder Mineralwasser, je nach Geschmack mit etwas Zitrone oder wenig Saft gemischt sowie ungesüßte Tees. Am besten trinkt man morgens direkt nach dem Aufstehen schon ein großes Glas Wasser, das füllt die Speicher wieder auf, kurbelt den Kreislauf an und fördert die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit.

Jüngere, gesunde Menschen können sich durchaus auf ihr Durstgefühl verlassen. Durst ist ein guter Indikator dafür, dass der Körper Flüssigkeit benötigt. Mit dem Alter lässt das Durstempfinden jedoch nach.

Anzeichen eines Flüssigkeitsmangels sind übrigens Müdigkeit, Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen, da der Magen-Darm-Trakt langsamer arbeitet, Schwindel, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen und Hauttrockenheit.

Achtung: Veränderte Flüssigkeitszufuhr bei Herz- oder Nierenerkrankung!

Patientinnen und Patienten mit einer Herz- oder Nierenerkrankung sollten die tägliche Trinkmenge unbedingt mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt besprechen, möglicherweise muss sie überdacht werden. Denn wenn ihr Körper das Wasser nicht vollständig ausscheiden kann, sammelt es sich möglicherweise in Beinen, Lunge oder im Bauchraum an. Tägliches Wiegen hilft, Schwankungen im Flüssigkeitshaushalt zu vermeiden. Eine Zunahme von einem halben Kilo Körpergewicht innerhalb eines Tages deutet in der Regel auf eine zu hohe Trinkmenge hin.

Elektrolyte ersetzen

Über den Schweiß gehen auch viele Elektrolyte verloren, wertvolle Mineralstoffe wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium sowie Zink und Jod. Achten Sie neben einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr auf eine ausgewogene Ernährung. Einem Mangel an Elektrolyten wirkt man gut mit einer Gemüsebrühe oder einer Gazpacho, der kalten Gemüsesuppe aus Andalusien, entgegen. Wer bereits an einer Herzerkrankung leidet, sollte vor allem seinen Kalium-Spiegel im Blick haben, da ein Kalium-Mangel die Herzfunktion noch stärker beeinträchtigen kann. Nehmen Sie jedoch nicht eigenmächtig, ohne ärztliche Absprache, Kalium-Tabletten ein.

Mittagshitze und körperliche Anstrengung meiden

Halten Sie an heißen Tagen mittags eine Siesta. Körperliche Aktivitäten wie Einkaufen, Haus- und Gartenarbeit sollten bei Hitze auf ein Minimum reduziert und in die kühleren Morgen- und Abendstunden verlegt werden. Das gilt auch für Sport. Kraft- und Ausdauertraining stärken zwar das Herz und bringen Sie besser durch die Hitzewelle. An extrem heißen Tagen sollten Sie sich jedoch nicht überanstrengen und allenfalls schwimmen gehen oder in gekühlten Räumen moderat Sport treiben.

Hitze aussperren

Lüften Sie früh morgens und spät abends oder nachts und halten Sie tagsüber die Fenster geschlossen. Sperren Sie die Hitze aus, indem Sie alle Räume verdunkeln, sofern vorhanden mit außenliegende Rollläden, sie schützen besser vor Hitze als innenliegende Jalousien oder Vorhänge.

Luftige Kleidung tragen

Bevorzugen Sie leichte, luftige und helle Kleidung aus Baumwolle, damit sich die Hitze nicht staut. Und denken Sie an eine Kopfbedeckung, wenn Sie sich draußen aufhalten

Körper kühlen

Eine wohltuende Erfrischung bringen kalte feuchte Tücher im Nacken sowie kalte Fuß- und Armbäder. Für den Extra-Kühl-Effekt sorgen ein paar Tropfen ätherische Öle im Wasser wie Minze, Zitrone oder Eukalyptus.

Medikamente und Blutdruck im Blick behalten

Halten Sie Ihren Blutdruck im Blick. Denn die Hitze weitet die Gefäße, sodass der Blutdruck sinkt. Gegebenenfalls muss die Dosis der Medikamente angepasst werden. Doch auch die Wirkungen und Nebenwirkungen von anderen Medikamenten können sich bei Hitze ändern, wie zum Beispiel die der wassertreibenden Mittel, so genannte Diuretika. Um unerwünschte Folgen zu vermeiden, sollten Sie im Hochsommer die Dosierung der Medikamente ebenso wie die Anpassung der Trinkmenge stets mit Ihrer behandelnden Ärztin oder Ihrem behandelnden Arzt besprechen. Lagern Sie Ihre Medikamente immer an einem kühlen und schattigen Ort.

Hitzenotfall

Wer bei Mitmenschen Symptome wie plötzlicher Verwirrtheit, Bewusstlosigkeit, Krampfanfall, Fieber, starken Kopfschmerzen oder wiederholtem heftigen Erbrechen beobachtet, sollte umgehend den Notarzt 112 rufen und bis zum Eintreffen des Rettungswagens erste Hilfe leisten. Bringen Sie die Person in den Schatten und sorgen Sie mit kalten Tüchern für Abkühlung. Bei Bewusstlosigkeit ist die stabile Seitenlage angebracht, bei Atemstillstand Herzdruckmassage.

Hitzewarnungen

Um sich für heiße Tage zu wappnen, lohnt sich ein regelmäßiger Blick auf die Webseite des Deutschen Wetterdiensts (DWD): www.dwd.de

Herzgesundheit

Ausführliche Informationen zur Herzgesundheit erhalten Sie auf der Webseite des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg: www.dzhi.de

Nierengesundheit:

Informationen zur Stärkung der Nieren gibt es unter www.strongkidneys.eu

Abkühlung in Würzburg:

Wo gibt es Schattenplätze in Würzburg? Wo kann ich unterwegs kostenfrei Leitungswasser in meine Flasche nachfüllen? Die Stadt Würzburg gibt weitere Tipps zum Thema Hitze: www.wuerzburg.de/hitze