Würzburg. Eigentlich sollen Immun-Checkpoint-Moleküle die Aktivität des Immunsystems regulieren. Die speziellen Proteine auf der Oberfläche von Immunzellen wirken dabei oft als Bremse, damit das Immunsystem nicht versehentlich gesunde Zellen angreift. Bestimmte Tumorzellen können diese Immun-Checkpoints jedoch ausnutzen, um eine Immunantwort gegen sich selbst zu verhindern. Ein bekanntes Immun-Checkpoint-Molekül ist PD-1, kurz für Programmed Cell Death 1. Bindet der von vielen Tumoren exprimierte Ligand PD-L1 an diesen Rezeptor, wird die Immunzelle regelrecht entwaffnet. Krebsimmuntherapien, die diese Immun-Checkpoint-Moleküle mit Antikörpern blockieren, haben die Behandlung vieler Krebsarten verbessert. Allerdings spricht nur eine Minderheit der Patientinnen und Patienten auf diese Immuntherapie an. Ein Grund dafür sind bestimmte von Tumorzellen produzierte, lösliche und zellgebundene immunsuppressive Faktoren. Ein Beispiel hierfür ist GDF-15.

GDF-15-Blockade verstärkt anti-PD-1- Immuntherapie 

Dass und wie der in vielen soliden Tumoren stark überexprimierte Wachstums- und Differenzierungsfaktor GDF-15 (Growth/Differentiation Factor 15) effektive Immunantworten gegen Tumore verhindert, zeigten die Universitätsmedizin Würzburg und ihr Spin-Off CatalYm im vergangenen Jahr erstmals im Wissenschaftsjournal Nature Communications. Die tumorimmunologische Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Jörg Wischhusen an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) konnte in präklinischen Modellen demonstrieren, dass eine Blockade von GDF-15 die etablierte Anti-PD-1-vermittelte Immuntherapie verstärkt. Auch die zur GDF-15-Blockade eingesetzten Antikörper wurden in Würzburg entwickelt. Die entsprechenden Patente wurden von der Julius-Maximilians-Universität an die Ausgründung CatalYm GmbH 2016 auslizenziert, die inzwischen ihren Sitz in München hat und seitdem rund 250 Millionen Euro an Venture-Kapital einwerben konnte.

Validierung der präklinischen Untersuchung in klinischer Studie 

Die Erkenntnis, dass GDF-15 die Einwanderung von Immunzellen in das Tumormikromilieu und damit den Erfolg von Immuntherapien verhindert, und das daraus abgeleitete Konzept der GDF-15-Blockade wurden nun in einer klinischen Phase-1/2a-Studie validiert und die Daten in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Die Translation erfolgte durch CatalYm, unterstützt von einem Konsortium klinischer Studienzentren, darunter das von Dr. Maria-Elisabeth Göbeler und Professor Ralf Bargou geleitete Interdisziplinäre Studienzentrum am Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCC MF) mit der Early Clinical Trial Unit (ECTU). 

In der sogenannten GDFATHER-1/2a-Studie (NCT04725474) wurden Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die auf etablierte Therapien inklusive anti-PD1 Therapien nicht mehr ansprachen, mit dem neutralisierenden Anti-GDF-15-Antikörper Visugromab in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab behandelt. Zwei Krebsarten, bei denen GDF-15 besonders häufig zu einer schwächeren Immunantwort führt, sind nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Blasenkrebs. Das Studienteam beobachtete bei einigen der eigentlich austherapierten Patientinnen und Patienten eine außergewöhnliche Dauer und Tiefe des Ansprechens. In einigen Fällen kam es sogar zu einem vollständigen Tumorrückgang - „komplette Remission“. Zudem erwies sich die Therapie als sehr gut verträglich. 

Hoffnungsvolles Konzept zur Behandlung solider Tumore

In Übereinstimmung mit den präklinischen Daten wurden vermehrt aktivierte, tumorinfiltrierende Immunzellen nachgewiesen. „Die Blockade von GDF-15 ist damit ein vielversprechender neuer Ansatz, um die Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibition bei Krebs zu überwinden“, freut sich Jörg Wischhusen. „Da die Studienergebnisse unsere wissenschaftlichen Vorarbeiten voll bestätigen, ist dies ein Musterbeispiel für eine erfolgreiche Translation ‚from bench to bedside‘.“

Entscheidend für den Erfolg der Studie waren laut Wischhusen das exzellente klinische Entwicklungs-Team der CatalYm GmbH um Chief Medical Officer Prof. Dr. Eugen Leo, die Biomarkerspezialistin Dr. Kathrin Klar und die Leiterin Clinical Operations Dr. Petra Fettes sowie die mitwirkenden Studienzentren, die mit großem Engagement die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer rekrutierten. Als Lead Investigator konnte mit Ignacio Melero von der Universidad de Navarra einer der international renommiertesten Spezialisten für Tumorimmuntherapie gewonnen werden, der die klinische Umsetzung „mit höchster Kompetenz und ansteckendem Enthusiasmus begleitet hat“, so Wischhusen. Insgesamt waren 76 Autorinnen und Autoren an der Studie beteiligt, für Würzburg neben Jörg Wischhusen u.a. Maria-Elisabeth Goebeler und Cyrus Sayehli als Principal Investigators der Studie und Ralf Bargou als Mitglied des Advisory Boards.

Wirkmechanismen noch besser verstehen und in früheren Tumorstadien testen

Wie geht es weiter? „Wissenschaftlich wäre es wünschenswert, den Wirkmechanismus noch besser zu verstehen. Bisher wissen wir noch nicht, warum manche Patientinnen und Patienten auf die Kombinationstherapie ansprechen und andere nicht“, so Wischhusen. Klinisch soll die neue Therapie nun in kontrollierten randomisierten Studien bei Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in früheren Tumorstadien in Kombination mit einer Immunchemotherapie getestet werden. Dazu die Leiterin der interdisziplinären ECTU Maria-Elisabeth Goebeler: „Der Start für diese Phase II Studie ist für das erste Quartal 2025 zu erwarten. Wir freuen uns, dass die ECTU des UKW diese attraktive Studie für unsere Patientinnen und Patienten anbieten wird.“ Bargou, Direktor des CCC Mainfranken, spricht Visugromab viel Potential für zukünftige Behandlungsansätze zu und meint: „Grundsätzlich könnte Visugromab auch die Wirksamkeit anderer Immuntherapien verbessern, etwa mit CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern, verbessern. Zudem ist davon auszugehen, dass der Antikörper auch bei anderen Tumorentitäten wirksam ist.“

Publikation: Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z

Pressemeldung von CatalYm: CatalYm Highlights Visugromab’s Potential to Treat Cachexia in Cancer Patients at International SCWD Conference

Pressemeldung vom 20. Juli 2023 anlässlich der Publikation in Nature Communications zur Wirkung des Zytokins GDF-15 auf die LFA-1/Zelladhäsionsachse bei Tumor-assoziierten T Zellen.

Text: Kirstin Linkamp / UKW
 

Würzburg. Am 8. Januar 2025 wird das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) den Betrieb des „Zentrums für Altersmedizin, Kantstraße“ im Gebäude der bisherigen Geriatrischen Rehabilitationsklinik der AWO Unterfranken e.V. in Würzburg schrittweise starten. Der neue Standort ist damit ab Januar eine „Fachabteilung für Akutgeriatrie und geriatrische Frührehabilitation“ des UKW.

Mit dem Betriebsübergang wechseln rund 170 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der AWO an die Würzburger Uniklinik. Das UKW hatte im September das Klinikgebäude der Geriatrischen Rehabilitationsklinik und das dazugehörige Gelände von der AWO erworben.

Die derzeitige Versorgung in der Rehaklinik der AWO wird aktuell in Etappen reduziert. Zum 27. Dezember 2024 endet die stationäre Versorgung als Rehaklinik durch die AWO in dem Gebäude. Seit Mitte November werden schrittweise Stationsbereiche geschlossen. Bis zum Start des neuen Versorgungsangebotes durch das UKW werden u.a. weitere Schulungen und technische Umrüstungen vorgenommen. Zudem müssen manche Bereiche innerhalb des Gebäudes vorübergehend umziehen aufgrund anstehender Sanierungsmaßnahmen durch das UKW.

Stationen und Klinikbereiche werden in Etappen durch das UKW saniert

Das UKW wird u.a. die drei Stationen in dem fast 30 Jahre alten Gebäude ab 2025 schrittweise modernisieren. Zum Start wird daher eine Station am 8. Januar in Betrieb gehen und akutgeriatrische Patientinnen und Patienten des UKW aufnehmen. „So können wir nahtlos unser Versorgungsangebot hier in der Region starten und zeitnah die nötigen baulichen Maßnahmen für eine bestmögliche Patientenversorgung beginnen“, erklärt PD Dr. Tim J. von Oertzen, Ärztlicher Direktor und Vorstandsvorsitzender des UKW. Anders als zuvor die AWO betreibt das UKW den Klinikstandort an der Würzburger Kantstraße ab 2025 als „Fachabteilung für Akutgeriatrie und geriatrische Frührehabilitation“ unter den Bedingungen einer akutstationären Krankenhausbehandlung. Ein vergleichbares Versorgungsangebot fehlt in Unterfranken bislang in den Kreisen Würzburg, Kitzingen und Main-Spessart.

Dr. von Oertzen: „Das UKW stärkt damit dauerhaft die Altersmedizin in der Region und baut damit sein Behandlungsspektrum zukunftsorientiert aus.“ Das sei gerade angesichts der demographischen Entwicklung von enormer strategischen Bedeutung. „Viele ältere und mehrfach erkrankte Patienten sind nach einer akuten Erkrankung stark beeinträchtigt und bedroht, dauerhaft pflegebedürftig werden. Ziel der frühzeitig einsetzenden geriatrischen Komplexbehandlung soll für viele dieser Patienten sein, wieder aktiv am Alltagsleben teilhaben zu können. Genau hier setzt das zukünftige Versorgungsangebot des UKW an“, so der UKW-Vorstandsvorsitzende.

Kapazitäten werden schrittweise ausgebaut

Zum Start ab dem 8. Januar wird eine Station mit bis zu schrittweise maximal 30 Plätzen in Betrieb genommen. Insgesamt kann die neue Fachabteilung perspektivisch auf bis zu 90 stationäre Plätze ausgeweitet werden. Die dafür nötigen baulichen Modernisierungsmaßnahmen und die Gewinnung neuer Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter werden sich nach jetzigem Stand über das Jahr 2025 hinaus erstrecken. Etappenweise wird es dann auch im Jahresverlauf auch anderen Kliniken möglich sein, Patienten an die neue UKW-Fachabteilung zu verlegen. Weitere Angebote am bisherigen Standort, die bisher über die AWO betrieben wurden, werden zum 8. Januar 2025 ebenfalls durch das UKW übernommen. Dazu zählt ein tagesklinisches Versorgungsangebot mit 20 Plätzen und eine Therapie-Praxis. Die Rahmenbedingungen zum Weiterbetrieb der mobilen geriatrischen Rehabilitation durch das UKW werden aktuell geprüft. Auch hier strebt das UKW eine nahtlose Fortführung ab Anfang 2025 an.

Neben der Modernisierung verschiedener Klinikbereiche werden auch Maßnahmen an der Fassade des Gebäudes sowie hinsichtlich der IT-Ausstattung nötig. „Im vergangenen September haben wir den Vertrag unterzeichnet. In den vergangenen Wochen haben viele Bereiche der AWO und des UKW intensiv daran gearbeitet, dass wir nun im Januar den neuen Standort in Betrieb nehmen können. Hierfür bedanke ich mich bei allen Beteiligten ausdrücklich. Ein solches Projekt hat es in der Geschichte des UKW noch nicht gegeben“, betont Philip Rieger, Kaufmännischer Direktor des UKW. Die nötigen Investitionen in den Standort werde das UKW aus eigenen Mitteln aufbringen.

Organisatorisch ist der neue Klinikstandort eine Fachabteilung der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des UKW (Direktor: Prof. Dr. Stefan Frantz). Die Leitung des Standortes wird wie bisher Dr. Kathrin Tatschner inne haben. Zudem ist er ein Standort des Zentrums für Altersmedizin am UKW, in dem mehrere Fachdisziplinen eng zusammenarbeiten.

Die AWO Unterfranken hatte die Reha-Klinik 1996 eröffnet. „Ich möchte nochmals allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Rehaklinik für Ihren Einsatz in den vergangenen Jahren danken. Mit dem Übergang an das UKW kann die Klinik fortbestehen und die Mitarbeitenden erhalten eine sichere und zukunftsfähige berufliche Perspektive hier am Standort. Ein Weiterbetrieb der Geriatrischen Rehaklinik war für die AWO aufgrund der Finanzierungslage in der bisherigen Form trotz aller Anstrengungen nicht mehr möglich. Darunter haben auch andere Rehakliniken zu leiden“, so Martin Ulses, Bezirksgeschäftsführer der AWO Unterfranken.

Vorbereitung auf den demografischen Wandel

Ab dem Jahr 2030 wird die Zahl der älteren und der hochbetagten Einwohner über 80 Jahre stark ansteigen; gegen 2045 wird der vorläufige Höhepunkt erreicht. Gleichzeitig nimmt die Zahl der beruflich tätigen Menschen ab. Um die sich öffnende Schere zwischen Behandlungsbedarf und Behandlungsmöglichkeiten in Zukunft zu kompensieren, wird u.a. auch in der ärztlichen Tätigkeit zunehmend eine altersmedizinische Kompetenz erforderlich. Durch die Einbindung der Akutgeriatrie in die Strukturen von Forschung und Lehre der Universitätsmedizin Würzburg leistet das UKW damit auch einen wichtigen Beitrag zur Vorbereitung auf den demografischen Wandel in den nächsten Jahrzehnten. 

Würzburg. UNI.KLINIK ist ein vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) zwei Mal jährlich herausgegebenes, kostenloses Gesundheitsmagazin. Die kürzlich erschienene Ausgabe 2/2024 hat die Organtransplantation als inhaltlichen Schwerpunkt. Grund für diese Themenwahl ist ein rundes Jubiläum: Im Jahr 1984 – also vor vier Jahrzehnten – wurde am UKW die erste Niere transplantiert. Fast 1400 weitere folgten seitdem, außerdem Leber-, Herz- und Bauchspeicheldrüsen-Transplantationen. Die Publikation schildert die wesentlichen Vorschritte der Transplantationsmedizin, benennt die Probleme durch den derzeitigen Organmangel und richtet den Blick auf zukünftige Optionen.

Darüber hinaus greift das 24-seitige Magazin weitere topaktuelle Themen aus der Welt der Medizin auf, wie zum Beispiel den Hype um die „Abnehmspritze“ oder die Gefahren, die von tropischen Infektionskrankheiten ausgehen, die durch den Klimawandel auch in unsere Breiten vordringen. Außerdem würdigt es Prof. Dr. Jürgen Deckert, den in den Ruhestand getretenen, langjährigen Leiter der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des UKW, und porträtiert seinen Nachfolger Prof. Dr. Sebastian Walther. Weitere interessante Beiträge und Meldungen runden das Informationsangebot ab.

Das Magazin UNI.KLINIK ist online als PDF verfügbar und kann als Webreader-Version durchgeblättert werden in der Rubrik Magazine: HIER 

Text: Pressestelle / UKW

Würzburg. Neun Höhenretter der Berufsfeuerwehr Würzburg waren in diesem Jahr schon das dritte Jahr in Folge im Sondereinsatz, um eine besondere Weihnachtsfreude zu bereiten. Als Nikoläuse verkleidet und mit Geschenktüten im Gepäck machten sie sich, wie auch 57 weitere Einsatzteams in ganz Deutschland, auf den Weg zu den Kinderkliniken. Die Überraschung und Freude auf den Stationen des UKW war groß. 

„Diese Aktion ist unser Geschenk an die Kinder, aber auch an deren Familien und schließlich auch die Teams auf Station – ein Moment der Freude in einer herausfordernden Zeit“, so Mark Berninger, Brandinspektor und Pressesprecher der Feuerwehr Würzburg. „Die strahlenden Gesichter der Kinder geben uns die Energie, jedes Jahr aufs Neue mit Leidenschaft dabei zu sein“. Zudem sei der besondere Einsatz auch immer eine zusätzliche Übung für den Ernstfall.

Die Nikoläuse machten Halt an den Fenstern und Balkonen der Stationen in den Gebäuden D30, D31, C5 und C6. Bereits zum zweiten Mal erreichte das Team auch die Stationen des Zentrums für Operative Medizin (ZOM). Dabei nutzten die Nikolaus-Profis eine ganze Reihe an spektakulärem Einsatzequipment, wie Kletterausrüstung und die Drehleiter des Feuerwehrfahrzeugs.

Gesponserte Geschenke bringen Freude

Dank großzügiger Unterstützung konnten die mutigen Feuerwehrleute den kleinen Patientinnen und Patienten liebevoll gepackte Geschenke überreichen: Naschtüten vom Rewe Center Höchberg, Selgros Würzburg sowie Feuerwehrdrachen „Grisu“ von Metzler Feuerschutz, Mahr Feuerwehrbedarf und 112Store Rottendorf. Außerdem beteiligten sich HZ Reisen Sommerach und das Therapiehaus Ludwigstraße, sowie eine Privatperson.

Mut, Lächeln und Unbeschwertheit als Tradition am Nikolaustag

Prof. Dr. Christoph Härtel, Direktor der Kinderklinik und Poliklinik am UKW, würdigte die Aktion in berührenden Worten: „Diese Nikoläuse bringen weit mehr als nur Geschenke – sie schenken den Kindern Mut, ein Lächeln und ein Stück Unbeschwertheit zurück. Ihr Einsatz ist ein wunderbares Beispiel dafür, was Mitgefühl und Engagement bewirken können. Wir sind beeindruckt von dieser großartigen Geste.“

Die Aktion, die mittlerweile zur Tradition geworden ist, zauberte erneut eine magische Atmosphäre in den Klinikalltag. Für die Kinder und ihre Familien war der Besuch der schwindelfreien Nikoläuse ein Höhepunkt der Weihnachtszeit, der lange in Erinnerung bleiben wird.

Text: Kim Sammet/ UKW

Im EU-Projekt AIDPATH (AI powered, Decentralized Production for Advanced Therapies in the Hospital) entwickeln Partner aus Industrie und Forschung aus ganz Europa eine Plattform zur Herstellung sogenannter CAR-T-Zellen für die Krebstherapie. Der Prototyp, der derzeit am Uniklinikum Würzburg (UKW) aufgebaut wird, integriert mittels künstlicher Intelligenz (KI) Daten und Biomarker in den Herstellungsprozess und in die Therapie. Die CAR-T-Zellen sollen patientennah direkt in der Klinik hergestellt werden.

Würzburg. Am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie der Medizinischen Klinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) entsteht derzeit im Rahmen des EU-Projekts AIDPATH eine Plattform, die es in dieser Art kein zweites Mal auf der Welt gibt: eine automatisierte und intelligente Anlage für die Herstellung von CAR-T-Zellen.

CARs sind chimäre Antigenrezeptoren, die bestimmten Immunzellen, unter anderem T-Zellen, dabei helfen, Krebszellen zu erkennen, zu binden und zu zerstören. Für die Herstellung der CAR-T-Zellen müssen zunächst die weißen Blutkörperchen aus dem Blut der Patientin oder des Patienten herausgefiltert werden. Dieser Vorgang wird Leukapherese genannt. Anschließend werden die T-Zellen von den anderen weißen Blutkörperchen getrennt und zur Teilung angeregt. Damit die T-Zellen zu CAR-T-Zellen werden, wird ein künstlich hergestelltes Gen in das Erbgut eingeschleust. Die CAR-T-Zellen werden anschließend vermehrt und danach der Patientin oder dem Patienten über eine Infusion zurückgegeben.

Dieser gesamte Herstellungsprozess soll in wenigen Jahren auf 7,3 Quadratmetern direkt am Behandlungsort möglich sein, damit Krebskranke künftig viel schneller eine speziell auf ihre Bedürfnisse und individuellen Zelleigenschaften zugeschnittene Therapie erhalten. Daran arbeiten Partner aus Industrie und Forschung seit fast vier Jahren im EU-Projekt AIDPATH, das von der Europäischen Kommission im Rahmen von Horizont 2020 für fünf Jahre gefördert wird. Von Anfang an dabei ist Dr. Katrin Mestermann vom UKW.

Die Waschanlage ist das zentrale Gerät im Herstellungsmodul

„Der erste automatisierte Schritt bei der Herstellung der CAR-T-Zellen findet in einer Art Waschanlage für Zellen statt“, erklärt die Biologin. „Im so genannten Cell Washing Device werden die weißen Blutkörperchen gewaschen, in Puffer aufgenommen, die T-Zellen markiert und angereichert. Nachdem die angereicherten T-Zellen zwei bis drei Tage im Bioreaktor aktiviert wurden, kommen sie zurück in die Waschanlage und in einem neuen Puffer in den Elektroporator. Hier wird die Zellmembran durch einen kurzen Elektroschock mit Poren versehen, durch die DNA, die den CAR kodiert in die T-Zellen eingebracht wird. Danach kommen die T-Zellen wieder für einige Tage in den Bioreaktor, um das Erbgut für den CAR aufzunehmen und sich zu teilen, und anschließend ein letztes Mal in die Waschanlage, wo sie in ein spezielles Medium überführt werden, das sich zur Infusion eignet“.

Ein Roboter bildet das Herzstück des Qualitätskontrollmoduls

Nach dem Herstellungsmodul geht es weiter zum Qualitätskontrollmodul, dessen Herzstück ein Roboter ist, der die in kleine Röhrchen abgefüllten CAR-T-Zellen handhabt und sie zum Beispiel vom Durchflusszytometer, wo die Oberflächenmarker analysiert werden, in den Kühlschrank befördert, der von einem langen Roboterarm auf der einen Seite und von Menschenhand auf der anderen Seite geöffnet werden kann.

„Die Plattform ist viel größer und kann mehr, als ich dachte“, sagt Annika Dressler. Sie ist technische Assistentin und unterstützt Katrin Mestermann bei der Protokolloptimierung und Projektvalidierung. „Die Ergebnisse, auf die die großen Geräte trainiert werden, habe ich vorher im Labor im kleinen Maßstab erzeugt“, sagt Annika Dressler und gesteht: „Ich optimiere das Projekt, aber das Projekt optimiert auch mich.“ Im Moment arbeitet sie daran, den Zellverlust in der Waschanlage zu minimieren und das Restvolumen, das im Schlauch von der Waschanlage zum Bioreaktor verbleibt, nicht zu groß werden zu lassen.

Steuerungssoftware ermöglicht zentrale Verwaltung und Prozessüberwachung

Das Würzburger Team kann es kaum erwarten, die Anlage in Betrieb zu nehmen. Bisher wurden die Maschinen am Fraunhofer-Institut für Produktionstechnologie IPT in Aachen aufgebaut, von wo das AIDPATH Projekt koordiniert wird. „Wir haben das Engineering für die Plattform gemacht und sie ohne Zellen getestet“, berichtet Frederik Erkens vom Fraunhofer IPT. Der Ingenieur begleitet den Aufbau in Würzburg seit drei Wochen und überprüft gerade die Steuerungssoftware. Diese ermöglicht die zentrale Verwaltung und Prozessüberwachung. Denn alle Maschinen und Geräte sind über standardisierte Schnittstellen in einem so genannten Integrationsframework miteinander verbunden. Unterstützt wird die Steuerungssoftware durch einen KI-basierten digitalen Zellzwilling, der die initialen Prozessparameter vorgibt, und einen KI-Prozesscontroller, der die Prozessparameter während des Betriebs anpasst.

Gegenüber von Frederik Erkens arbeitet ein Team der spanischen Firma Aglaris Cell am Bioreaktor. Der Bioreaktor übernimmt mehrere Schritte der Zellproduktion und ist Miquel Costa Ferrando zufolge mehr als nur ein Bioreaktor. „Bei uns sind die Zellen das Produkt, nicht das, was die Zellen produzieren. Der Bioreaktor kümmert sich um die Zellen und bietet ihnen optimale Bedingungen in einer angenehmen Umgebung mit ausreichend Sauerstoff, der richtigen Temperatur, genügend Glukose und allem, was sie für ihr Wachstum brauchen“, so der Gründer und Technische Direktor von Aglaris.

Prototyp für ganz Europa – um Produktionsdaten zu harmonisieren

Die Zellen werden während des gesamten Herstellungsprozesses überwacht. „Das heißt, wir müssen sie nicht stören, um Proben zu nehmen und den pH-Wert oder den Sauerstoffgehalt zu bestimmen. Ein KI-Algorithmus sagt uns, wann die gewünschte Zellzahl erreicht ist und der richtige Zeitpunkt für die Ernte gekommen ist“, erklärt Dr. Carmen Sanges. Ebenso wichtig wie die Automatisierung ist für sie die Digitalisierung. Die Plattform kann zum Beispiel in die klinische Datenbank integriert werden, sodass Patientendaten mit Produktionsdaten verknüpft werden. Bei der Einrichtung der Datenbank arbeitet das UKW eng mit dem niederländischen Softwareunternehmen ORTEC und dem europäischen T2EVOLVE-Konsortium zusammen, welches zum Ziel hat, die Entwicklung und den Zugang zur CAR-T-Zelltherapie zu beschleunigen. Als wissenschaftliche Projektleiterin der EU-Projekte des Lehrstuhls ist Carmen Sanges auch für AIDPATH verantwortlich und kümmert sich um die klinische Anwendbarkeit, den Austausch mit Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten, und die regulatorische Strategie. Im Bereich Business Development arbeitet sie eng mit dem niederländischen Partner Panaxea zusammen. Denn die Idee ist, eines Tages mehrere solcher Plattformen in Europa zu haben, damit Produktionsdaten harmonisiert und ausgetauscht werden können, um sowohl die Forschung als auch die Behandlung voranzutreiben und zu stärken.

Auch Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immunologie, verfolgt den Aufbau der Anlage mit großer Spannung und Vorfreude: „Ich bin unglaublich stolz, dass es uns im Team gelungen ist, diese Anlage zu entwerfen und aufzubauen. Jetzt können wir die Plattform mit Daten füttern und herausfinden, wo uns künstliche Intelligenz (KI) helfen kann. Welche Fragen kann KI beantworten? Welche Daten brauchen wir dafür? Und wenn wir alle Schritte fein aufeinander abgestimmt haben, können wir einen Zwilling dieser Herstellungsplattform im GMP-Bereich, also dem Höchstreinlabor aufbauen und dort CAR-T-Zellprodukte für die Therapie herstellen.“ Denn der Name ist Programm: AIDPATH steht für AI powered, Decentralized Production for Advanced Therapies in the Hospital - KI-gestützte, dezentrale Produktion für moderne Therapien im Krankenhaus.

Partner im AIDPATH-Konsortium 

•    AglarisCell SL, Tres Cantos
•    Foundation for Research and Technology - Hellas, (FORTH), Patras
•    Fraunhofer-Institut für Produktionstechnologie IPT, Aachen
•    Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI, Leipzig
•    Fundacio Clinic per a la recerca Biomedica, Barcelona
•    IRIS Technology Solutions, Sociedad Limitada, Madrid
•    Ortec Optimization Technology B.V., Zoetermeer
•    Panaxea BV, Amsterdam
•    Red Alert Labs, Maisons-Alfort
•    Sartorius CellGenix GmbH, Freiburg
•    SZTAKI Institute for Computer Science and Control, Budapest
•    Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg
•    University College London, London

Hier geht es zur Projektseite des Fraunhofer-Instituts für Produktionstechnologie IPT. Weitere Informationen liefert die Projektwebseite www.aidpath-project.eu 

Text: Kirstin Linkamp / UKW

Würzburg. Beim Nebennierenkarzinom, kurz ACC für Adrenocorticales Carzinom, handelt es sich um einen seltenen, hochgradig bösartigen Tumor an einer der paarig angelegten Hormondrüsen an der Niere. Die Behandlung ist eine Herausforderung, da herkömmliche Therapien meist nicht ausreichend wirken. Auch die Diagnose ist schwierig, da der Tumor oft erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt wird, was die Therapie zusätzlich erschwert. Zudem ist die Entstehung des Karzinoms, die so genannte Pathogenese, noch nicht vollständig verstanden. Neben dem Tumor selbst beeinflusst auch die veränderte Hormonausschüttung das Krankheitsbild erheblich, was die Komplexität weiter erhöht und viel Raum für Forschung lässt. In diesem Raum ist Dr. Barbara Altieri seit ihrem Studium in Rom aktiv, um neue Therapieansätze zu finden und die Prognose und Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu verbessern. 

Spleißen als Ansatzpunkt für mögliche Therapien beim Nebennierenkarzinom

Rückenwind erhält die Medizinerin und Wissenschaftlerin, die seit 2019 das Team der Endokrinologie am Uniklinikum Würzburg verstärkt, nun vom Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF). Das BZKF fördert einen neuen Forschungsansatz im Rahmen eines Young-Scientist-Fellowship-Programms mit 100.000 Euro. In dem Projekt „RNA-Splicing und SF3B1-Hemmung zur Modulation des Zellzyklus beim Nebennierenrindenkarzinom“ konzentriert sich Barbara Altieri auf den Prozess des Spleißens beim ACC. Als Spleißen (engl. splicing) bezeichnet man einen wichtigen Schritt in der Genexpression, bei dem die Introns, also die nicht codierten Abschnitte der DNA, aus der prä-mRNA (precursor messenger mRNA) entfernt werden, sodass eine translationsfähige mRNA entsteht. Das Spleißen wird vom Spleißosom, einem Ribonukleoprotein-Komplex katalysiert. Bei vielen Krebsarten ist der Spleißvorgang gestört. Dadurch entstehen abnorme Proteine, die das Tumorwachstum fördern oder die Zellen resistent gegen Therapien machen können. 

Pladienolid B blockiert SF3B1 und bringt Tumorzellen zum Stillstand

Eine Schlüsselkomponente im Spleißing-Prozess ist der Splicing Factor 3b Subunit 1 (SF3B1). Das Molekül hilft dem Spleißosom die prä-mRNA zu erkennen und in die reife mRNA umzuwandeln. mRNA steht für Messenger-Ribonukleinsäure. Sie ist der Bauplan für alle möglichen Proteine im Körper und fungiert als Botin, um die genetischen Informationen von der DNA im Zellkern zum Ribosom zu transportieren, das wiederum den Bauplan abliest und das entsprechende Protein herstellt. SF3B1 sorgt dafür, dass die genetische Information korrekt verarbeitet wird. Mutationen in SF3B1 sowie Überexpressionen von SF3B1 können jedoch zu fehlerhaftem Spleißen führen und Krankheiten wie Krebs auslösen.
Substanzen wie Pladienolide B zielen darauf ab, SF3B1 zu hemmen, um den fehlerhaften Spleißvorgang zu unterbrechen, so dass Tumorzellen nicht mehr wachsen oder sich teilen können.

Dieser Ansatz hat sich bereits bei verschiedenen Krebsarten als vielversprechend erwiesen. Die Rolle des Spleißosoms bei Nebennierentumoren ist bisher jedoch kaum erforscht. „Wir wollen die Spleißveränderungen und die Expression von SF3B1 bei ACC untersuchen, um herauszufinden, ob SF3B1 auch bei ACC eine entscheidende Rolle spielt und ein möglicher Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien sein könnte“, sagt Barbara Altieri. Die gebürtige Italienerin wurde für ihre Forschungsarbeiten bereits mehrfach ausgezeichnet (siehe Porträt in der UKW-Serie #WomenInScience) und freut sich sehr über die Unterstützung ihres neuen vielversprechenden Forschungsprojekts durch das BZKF.

BZKF-Young Scientist Fellowships

„Im Young-Scientist-Fellowship-Programm ermutigen wir junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, neue Methoden zur Krebsdiagnostik und -therapie zu entwickeln. Das Würzburger Projekt von Barbara Altieri verfolgt einen innovativen Ansatz, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten mit seltenem Nebennierenkarzinom zu erweitern“, sagt Professor Dr. Ralf Bargou, Direktor des Comprehensive Cancer Center Mainfranken und Mitglied im Direktorium des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung.

Das BZKF fördert bereits zum dritten Mal sechs herausragende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an den sechs Universitätskliniken in Bayern. Im Rahmen der aktuellen Förderrunde wurden insgesamt 600.000 Euro bereitgestellt. Die Auszeichnung der Stipendiatinnen und Stipendiaten fand am 18. November 2024 in einer virtuellen Ehrung statt. Die sechs BZKF-Young Scientist Fellowships 2025 auf einen Blick:

• Dr. med. Johanna S. Enke, Universitätsklinikum Augsburg: INSIGHT Melanoma: Korrelation der Immunantwort und des Therapieansprechens bei Melanompatienten, die eine Immuntherapie erhalten, mittels PET/CT-Bildgebung, peripherem Immunstatus und zirkulierenden Tumorbestandteilen Link
• Dr. Dr. med. Christian Matek, Universitätsklinikum Erlangen: Integration histomorphologischer und räumlich aufgelöstermolekularer Daten mit Hilfe von histologischenBasismodellen der künstlichen Intelligenz Link
• Dr. med. Philipp Keyl, LMU München: Entwicklung erklärbarer KI-Methoden für die Unterstützung von Diagnostik und Therapie in der personalisierten Krebsmedizin Link
• Dr. med. Dipl. Biochem. univ. Florian Lüke, Universitätsklinikum Regensburg: BasiqCompass Trial MTB: Prospektive Untersuchung der Therapiefitness für Patientinnen und Patienten im Molekularen Tumorboard Link
• Dr. med. Carmen Mota Reyes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München: Biomarker-Screening für schwere neurale Invasion beim Pankreaskarzinom zur präzisen Tumorstadienbestimmung und Risikoeinschätzung bei anatomisch resektablen Patienten Link
• Dr. med. Barbara Altieri, Universitätsklinikum Würzburg: RNA-Splicing und SF3B1-Hemmung zur Modulation des Zellzyklus beim Nebennierenrindenkarzinom Link

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Die Consolidator Grants des Europäischen Forschungsrats (ERC) sind mit zwei Millionen Euro dotiert. Sie werden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern verliehen, deren bisherige Arbeit so herausragt, dass weitere Spitzenleistungen zu erwarten sind. Zu diesem Kreis gehört nun auch Professor Lutz Nuhn, Leiter des Lehrstuhls für Makromolekulare Chemie am Institut für Funktionsmaterialien und Biofabrikation der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg.

Lutz Nuhn ist Experte für Nanopartikel, die wie Taxis funktionieren. Er designt die Partikel so, dass sie medizinische Wirkstoffe als Fahrgäste aufnehmen und im Körper gezielt an ihren Einsatzort bringen. Nach getaner Arbeit sollen sich die Partikel rückstandsfrei von selbst abbauen.

Mit dem Fördergeld des Europäischen Forschungsrates will der Professor innovative Nanopartikel für eine weitere Verbesserung von RNA-Medikamenten entwickeln. Dazu zählen vor allem RNA-Impfstoffe, die in der Corona-Pandemie erstmals zu einem breiten, weltweiten Einsatz kamen. Sie ermöglichen es, beim Auftreten neuer Erreger die Produktion von Impfstoffen schnell anlaufen zu lassen und die Impfstoffe bei Bedarf rasch an neue Varianten der Erreger anzupassen.

Bisherige Verkapselung der Impfstoffe hat Nachteile

„RNA-Impfstoffe brauchen aber Kapseln, die sie im Körper vor Abbau schützen und die ihre Aufnahme in die Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems ermöglichen“, sagt Lutz Nuhn.

Als in der Corona-Pandemie schnell Impfstoffe hermussten, seien für die Verkapselung etablierte Nanopartikel auf Lipidbasis verwendet worden. Diese Kapseln sind aber nicht sonderlich stabil und müssen daher konsequent gekühlt werden. Das behindert ihre Verteilung an Orten, an denen es keine ausreichende Kühllagerung gibt. „Bei manchen Geimpften traten außerdem schwer kontrollierbare immunologische Nebenwirkungen auf, die möglicherweise mit Lipidkomponenten der Kapseln in Verbindung stehen könnten“, erklärt der Professor..

Diese Herausforderungen möchte der Würzburger Chemiker in seinem ERC-Projekt überwinden. „Ich möchte mit einem bislang einzigartigen makromolekularen Ansatz lipidfreie Kapseln entwickeln, die nicht mehr auf eine stetige Kühlung angewiesen sind. Außerdem sollen sich die Kapseln nach dem Eintritt in die Immunzellen automatisch auflösen und den Impfstoff freisetzen.“

Doch damit nicht genug: Professor Nuhn plant, die mit RNA beladenen Kapseln zusätzlich mit weiteren Botenstoffen auszustatten. Auf diese Weise könnten effektive Immunantworten passgenau eingeleitet werden. Die neuartige Verkapselung würde damit nicht nur gegen Infektionserreger, sondern vielleicht auch bei zukünftigen Impfstrategien gegen Krebs zum Einsatz kommen.

Über Professor Lutz Nuhn

Professor Lutz Nuhn (39) wechselte im Jahr 2022 vom Max-Planck-Institut für Polymerwissenschaften in Mainz an die Uni Würzburg. Hier ist er gemeinsam mit Professor Jürgen Groll maßgeblich am Aufbau des „Center of Polymers for Life“ beteiligt. Der Neubau für dieses Forschungszentrum soll den beiden Forschern zum Jahresende übergeben und im Frühjahr 2025 eröffnet werden. Er befindet sich auf dem Hubland-Campus beim Chemie-Zentrum und soll Anwendungen der Polymerchemie in den Lebenswissenschaften weiter vorantreiben.

Das neu bewilligte ERC-Projekt von Lutz Nuhn heißt “Controlled Degradable Polymer Carriers for mRNA Vaccination: From Pathogens to Personalized Cancer Immunotherapy (PolymeRNA)”. Es startet voraussichtlich mit der Eröffnung des Centers und hat eine Laufzeit von fünf Jahren.

Kontakt: lutz.nuhn@ uni-wuerzburg.de 

Pressemitteilung der Universität Würzburg vom 3. Dezember 2024