Mikrochirurgische Mausmodelle für extrakorporale Unterstützungssysteme (ECLS)

Hintergrund

Die klinische Relevanz der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) findet eine immer größere Bedeutung bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit akutem und chronischem kardiopulmonalem und respiratorischem Versagen. Die Gerinnselbildung im Oxygenator – dem Teil des extrakorporalen Kreislaufes also, der das Blut mit Sauerstoff anreichert und Kohlenstoffdioxid aus dem Blut entfernt – und seinen anderen Komponenten stellen jedoch nach wie vor eine schwerwiegende Komplikation dar.

Ziel

Ziel dieses Projekts ist es deshalb, mit neuartigen Beschichtungen der Oxygenatormembrane in solchen Extracorporeal Life Support Systemen (ECLS) der Thrombenbildung entgegen zu wirken.

Durchführung

Am Mausmodell setzen wir miniaturisierte ECMO-Maschinen ein, deren Oxygenatormembrane mit Desoxyribonuklease (DNase) und Substanzen beschichtet sind, die Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen. Durch das Nukleotide spaltende Enzym sowie das freigesetzte Stickoxid soll die membranvermittelte Bildung sogenannter neutrophiler extrazellulärer Traps (NET) und die Aktivierung von Thrombozyten verhindert werden.

Bedeutung

Von den Testungen der funktionalisierten Membrantypen erwarten wir neue Erkenntnisse zu Beschichtungsstrategien mit DNase und/oder NO-freisetzenden Partikeln sowie deren hemmenden Effekt auf die Oxygenatorthrombose.

Kooperation und Förderung

In Kooperation mit dem Leibniz-Institut für Interaktive Materialien der RWTH Aachen und der Klinik für Anästhesiologie des Universitätsklinikums Aachen gehen wir diesen Fragestellungen nach. Das Projekt wird unter der Projektnummer 347367912 für drei Jahre von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert.

Weitere Informationen zum Projekt

Hintergrund

Die ECMO wurde erstmals in den frühen 1970er Jahren vom amerikanischen Arzt J.D. Hill eingeführt. Nach ihrem erfolgreichen Einsatz während der H1N1-Grippepandemie im Jahr 2009 und jetzt zuletzt in der COVID-19-Pandemie ist sie eine weitverbreitete Alternative bei der Behandlung des akutem Lungenversagens, dem Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) und des akuten Herzversagens geworden. Obwohl sich Sicherheit und Wirksamkeit der ECMO seit den Anfängen enorm verbessert haben, kommt es auch heute noch zu Komplikationen. Die häufigste ist das Systemische inflammatorische Response-Syndrom (SIRS).

Zytokinsturm unter ECMO

Obgleich die Pathophysiologie dieser systemischen Entzündungsreaktion des Organismus nicht geklärt ist, so zeigen frühere Studien, dass auch eine extrakorporale Zirkulation des Bluts eine der Ursachen sein kann, die zu einer generalisierten Freisetzung von Zytokinen führen kann. In einem Mausmodell mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) untersuchen wir die Freisetzung von Zytokinen während der extrakorporalen Zirkulation und deren Einfluss auf hämodynamische Parameter sowie potenzielle Organschäden.

Der Mangel an verfügbaren Spenderorganen stellt für Patientinnen und Patienten auf der Warteliste eine lebensbedrohliche Situation dar. Um dem hohen Bedarf an Organressourcen alternativ gerecht zu werden, werden in diesem Projekt unterschiedliche optimierende Möglichkeiten der Mehrorgan-Konservierung unter ECMO-Therapie an hirntoten Mäusen getestet. 

Im Fokus dieses Versuchsvorhabens steht die Verlängerung der Haltbarkeit eines explantierten Herzens, was die Kernvoraussetzung einer erfolgreichen Organtransplantation ist. Maximal vier bis sechs Stunden übersteht aktuell ein Herz außerhalb des Körpers durch tiefe Hypothermie. Vor diesem Hintergrund werden aus Mäuse-Kadaver explantierte Herzen in einem miniaturisierten Organ Care System unter Normothermie und/oder milder Hypothermie perfundiert und haltbar gemacht, wodurch die Schäden nach einer Implantation und der wiedereinsetzenden Durchblutung des Herzens reduziert werden sollen.

Die häufigsten Komplikationen bei Patientinnen und Patienten mit Kunstherzsystemen sind unter anderem Hämolyse, Infektionen und Gerinnungsstörung. Basierend auf sogenannten magnetorheologischen biokompatiblen Elastomeren entwickeln wir elastische Modelle von Kunstherzen, um unter der Pulsation eine annähernd physiologische Blutströmung zu erzielen. Magnetorheologische biokompatible Elastomere sind für den Organismus gut verträgliche, formfeste, aber dennoch elastisch verformbare Kunststoffe, deren Fließeigenschaften mithilfe von Magnetfeldern verändert werden.Die erfolgreiche Implementierung dieser Strategie bei Kleintieren bietet einen neuartigen Ansatz, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen künftig besser zu behandeln.

Hintergrund

Zentrifugalpumpen für ECMO-Studien an Kleintieren bieten zahlreiche Einsatzmöglichkeiten mit hoher klinischer Relevanz. Die größten Herausforderungen dabei sind ein niedriges Ansaugvolumen unter 0,2 ml, physiologische Fluss- und Druckverhältnisse bei minimalen Umdrehungen pro Minute sowie einer Minimierung von Vibration und Reibung, um die daraus resultierende Hämolyse zu reduzieren.

Durchführung

Zur Anfertigung verschiedener Prototypen von Mikro-Zentrifugalpumpen, die wir bereits in vitro und in vivo bei etablierten Maus-ECMO/VAD-Modellen einsetzen, nutzen wir die technischen Vorteile der 3D-Drucktechnologie. In dieses ventrikuläre Unterstützungssystem (VAD) bauen wir eine zentrifugale 3D-Mikropumpe mit magnetischem Antrieb ein.

Ziel 

Mit der Integration dieser Pumpe in den Maus-ECMO/VAD-Kreislauf soll eine wesentliche Senkung der Blutschädigung, der Hämodilution und Hämolyse, sowie der Pumpenthrombose erreicht werden.

Bedeutung

Solche zentrifugalen 3D-Mikropumpen stellen die essenzielle Grundlage zur weiteren Entwicklung unterschiedlicher experimentaler Kleintiermodelle dar und bieten vielfältige Anwendungsmöglichkeiten. Damit werden die Voraussetzungen in der Forschung geschaffen, die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen zunächst an der Maus, später dann am Menschen weiter zu verbessern.