Tumorbiologie von Hauttumoren

Da Hautzellen in besonderer Weise UV-Strahlung ausgesetzt sind, welche Mutationen verursachen, ist es nicht verwunderlich, dass Tumoren der Haut zu den häufigsten Krebsarten zählen. Dabei ist das Melanom zwar seltener als andere Hauttumoren, aber, wegen seiner hohen Metastasierungstendenz, für die meisten hautkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Melanome entstehen aus den pigmentbildenden Hautzellen, den Melanozyten, und sind – typisch für UV-induzierte Tumoren – durch eine sehr hohe Anzahl an genetischen Veränderungen charakterisiert. Unsere Arbeitsgruppe möchte herausfinden, welchen Einfluss diese unterschiedlichen Mutationen auf den Tumor haben, das heißt, ob sie für die Tumorentstehung oder die Proliferation der Tumorzellen notwendig sind, ob sie möglicherweise die Effektivität einer Therapie beeinflussen oder ob es sich nur um sogenannte Bystander-Mutationen handelt, die keinen entscheidenden Effekt auf die Tumorzellen haben. Ferner weist eine Häufung von Mutationen innerhalb eines Signalweges auf dessen Bedeutung für die Tumorzelle hin. Die Identifikation von relevanten Mutationen und Signalwegen ist nicht nur wichtig, um die Tumorentstehung besser zu verstehen, sondern kann auch zur Entwicklung neuer Therapien beziehungsweise zur Optimierung bestehender Therapien beitragen.

Analog ist die Identifikation von Faktoren, welche die Proliferation und das Überleben von kutanen T-Zelllymphomzellen beeinflussen, ein weiteres Forschungsfeld unserer Arbeitsgruppe. Dies geschieht in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe kutane Lymphome von Prof. Marion Wobser.

Der wichtigste Schwerpunkt unserer Arbeit liegt allerdings seit vielen Jahren auf der Erforschung des Merkelzellkarzinoms. Dabei handelt es sich um einen seltenen, besonders aggressiven Hauttumor. Bekanntheit außerhalb der Dermatologie erlangte das Merkelzellkarzinom, als 2008 gezeigt wurde, dass sich in der Mehrzahl der Merkelzellkarzinome ein bis dahin unbekanntes Virus aus der Gruppe der Polyomaviren nachweisen ließ, welches entsprechend den Namen Merkelzellpolyomavirus (MCPyV) erhielt. Wir konnten zeigen, dass Tumorzellen von Patientinnen und Patienten, bei denen das Virus integriert ist, von der Expression der onkogenen viralen Proteine, den sogenannten T-Antigenen, abhängig sind. Für das Wachstum der Zellen ist dabei die Interaktion des sogenannten großen T-Antigens mit dem zellulären Retinoblastoma-Protein und die damit verbundene Aufhebung der Zellzyklusblockade besonders wichtig. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass das große T-Antigen an einer bestimmten Stelle phosphoryliert werden muss, damit es diesen wachstumsfördernden Effekt ausüben kann. Nachdem eine direkte Inhibition der viralen Proteine schwer umzusetzen ist, versuchen wir aktuell die zellulären Proteine zu identifizieren, die für die Expression der T-Antigene und deren Phosphorylierung notwendig sind, um so gegebenenfalls in Zukunft maßgeschneiderte Therapien entwickeln zu können.

Der Ursprung des Merkelzellkarzinoms:

Anders als die oben beschriebenen Melanome weisen MCPyV-assoziierte Merkelzellkarzinome nur sehr wenige Mutationen auf. Allerdings gibt es auch eine Subgruppe an Merkelzellkarzinomen, die nicht viral induziert sind und die wiederum durch eine hohe Anzahl an Mutationen mit UV-typischer Signatur charakterisiert sind. Sowohl für das MCPyV-induzierte als auch das UV-induzierte Merkelzellkarzinom ist bisher nicht geklärt, aus welchen Zellen sie sich entwickeln und ob es eventuell sogar unterschiedliche Ursprungszellen gibt. Durch die genetische Analyse kombinierter Tumoren mit Merkelzellkarzinom und epithelialem Anteil konnten wir zeigen, dass MCPyV-positive MCCs aus Trichoblastomen (ein Haarfollikeltumor) und Virus-negative MCCs aus Plattenepithelkarzinomen hervorgehen können. Das legt nahe, dass – anders als erwartet – beide Subtypen epithelialen Ursprungs sein könnten. In weiterführenden Experimenten wollen wir – mittels verschiedener Modellsysteme – diese Hypothese erhärten.

Methodenspektrum:

Zum Studium der zellulären Signalwege setzen wir spezifische Inhibitoren und genetische Manipulation von Zellen ein. Dabei kommen neben einfachen Zellkulturen auch komplexe Organoid-Modelle zum Einsatz. Neben der Zellkultur spielen methodisch bei uns folgende Techniken eine besondere Rolle: Klonierung, Transfektion und Transduktion, Überexpression, Knockdown oder Knockout via CRISPR/Cas9, qRT-PCR, Durchflusszytometrie, Immunoblot, immunhistochemische Färbungen, time lapse Mikroskopie, Proliferations- und Zelltod-Analysen.