Bei vielen Hautkrankheiten bestehen Zusammenhänge mit dem Immunsystem. Deshalb nutzt die moderne Dermatologie immunologisch relevante Zielstrukturen für innovative Therapiestrategien. Um die Entwicklung auf diesem aussichtsreichen Feld weiter voranzutreiben, bestellte die Universität Würzburg zum 1. August 2021 Prof. Dr. Astrid Schmieder zur Universitätsprofessorin für Dermatologie und Venerologie mit dem Schwerpunkt Immundermatologie.

Die 1979 in Bozen in der norditalienischen Provinz Südtirol geborene Medizinerin studierte von 1999 bis 2007 an der Medizinischen Universität Innsbruck. „Zum einen, weil die dortige medizinische Fakultät als eine der besten in Österreich gilt, zum anderen, weil das Humanmedizinstudium in Österreich deutlich praxisnäher abläuft als an den italienischen Universitäten“, wie sie erläutert. Nach ihrer – in der Folge auch für Deutschland anerkannten – italienischen Approbation startete Astrid Schmieder im Jahr 2007 als Weiterbildungsassistentin für Dermatologie und Venerologie an der Universitätsmedizin Mannheim. 

Makrophagen als ein Forschungsschwerpunkt 

Dort konnte sie in der Arbeitsgruppe „Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM)“ ihren Wunsch nach einer zunächst stark forschungsorientierten Tätigkeit verwirklichen. „Ein Untertyp dieser Abwehrzellen ist eigentlich dafür zuständig, Heilungsprozesse des Körpers zu unterstützen. Wir wissen aber heute, dass die sogenannten M2-Makrophagen leider auch die Bildung und Metastasierung von Krebszellen fördern“, schildert die Professorin. Die Mannheimer TAM-Arbeitsgruppe, die sie ab 2009 bis zu ihrem Wechsel nach Würzburg leitete, erforscht hierbei Mechanismen, um dieses schädliche Zusammenspiel möglichst zu unterbinden. Als Werkzeug dafür entwickelten die Forscherinnen und Forscher unter anderem zwei spezielle, genetisch modifizierte Mausmodelle, mit denen Prof. Schmieder nun auch in Würzburg weiterarbeiten wird. Sie verdeutlicht: „Wir hoffen, dass wir mit bestimmten Nanopartikeln einen spezifischen Rezeptor der Makrophagen hemmen können, um die Wirkung der beim Hautkrebs verbreitet eingesetzten Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren weiter verbessern zu können.“ 

Im Rahmen des Würzburger Schwerpunkts sollen die „mitgebrachten“ Mausmodelle neben Hautkrebs auch für die Erforschung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen – wie Neurodermitis und Schuppenflechte – verwendet werden. 

Nach dem erfolgreichen Start in der Wissenschaft durchlief Astrid Schmieder an der Klinik für Dermatologie in Mannheim auch eine steile ärztliche Karriere. So leitete sie schließlich als Oberärztin von 2016 bis 2017 die dortige Allergologie und im Anschluss die Hochschulambulanz für Dermatologie und Venerologie. Nach der Habilitation im Jahre 2015 wurde sie Mitte 2019 zur außerordentlichen Professorin ernannt.

Langjährige Erfahrung in der Psoriasis-Therapie

Einer der klinischen Schwerpunkte der Neu-Würzburgerin ist die Psoriasis. Seit mehr als zwölf Jahren beschäftigt sie sich intensiv mit der auch Schuppenflechte genannten chronisch-entzündlichen Hauterkrankung. In Mannheim leitete sie ab 2016 das Kompetenzzentrum Psoriasis. „Grundsätzlich versuche ich immer, die Therapie an die Patientin oder den Patienten anzupassen – und nicht umgekehrt“, unterstreicht Prof. Schmieder. Sie meint damit auch, dass es bei der Behandlung der vielfach in Schüben verlaufenden Krankheit besonders wichtig ist, zum genau richtigen Zeitpunkt ärztlich zu intervenieren. „Das rechtzeitige Erkennen eines neuen Schubes kann unter anderem dabei helfen, länger bei einem Medikament zu bleiben und so die zur Verfügung stehende Wirkstoffpalette nicht zu schnell zu verbrauchen“, so die Expertin. 

Entwicklungsziel: Krankheitsmanagement mit Smartphone-App

Einen vielversprechenden Ansatzpunkt, das Krankheitsmanagement bei Psoriasis zu optimieren, sieht sie in der Digitalisierung. Konkret entwickelte Astrid Schmieder mit einem kleinen Team kürzlich eine Smartphone-App, mit deren Hilfe Patientinnen und Patienten den Status ihrer Krankheit fotografisch dokumentieren sowie wöchentliche Fragebögen zu Lebensqualität, Stimmung, Aktivität, Schmerzen und Juckreiz beantworten konnten. Zudem bestand die Möglichkeit, per Chat-Funktion mit der betreuenden Hautärztin oder dem betreuenden Hautarzt Kontakt aufzunehmen. Eine begleitende Studie zum Einsatz der Software zeigte als Ergebnis unter anderem eine Verringerung der depressiven und Angstsymptome der Nutzerinnen und Nutzer. 

Für die Professorin ist das Potenzial solcher Software-Lösungen damit noch lange nicht ausgeschöpft. Zusammen mit Partnern in Mannheim und Karlsruhe wird sie die Weiterentwicklung federführend nun von Würzburg aus vorantreiben. „Unser Plan ist jetzt die zusätzliche Einbindung von Künstlicher Intelligenz. Uns schwebt ein selbstlernendes System vor, das über die automatische Interpretation von Patientenfotos Psoriasis-Schübe erkennen kann“, beschreibt die Wissenschaftlerin. Die App könnte dann die Betroffenen frühzeitig zum Handeln auffordern. Gleichzeitig könnte das Programm auch die betreuenden Hautärztinnen und -ärzte informieren, die dann ihrerseits Kontakt mit den Patientinnen und Patienten aufnehmen können. „Das alles dient dem Ziel, Menschen mit Schuppenflechte durch rechtzeitige Interaktion Krankenhausaufenthalte zu ersparen“, fasst Prof. Schmieder zusammen. In einem weiteren Schritt soll das System dann auf andere Anwendungsfelder ausgedehnt werden, allen voran auf die Beobachtung und Behandlung von chronischen Wunden.

Auch in der Lehre engagiert

Ihr breites dermatologisches Wissen gibt Astrid Schmieder gerne weiter. So übernahm sie neben der Leitung des neuen Schwerpunkts und der klinischen Arbeit als leitende Oberärztin auch den Posten der Lehrbeauftragten der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Uniklinikums Würzburg (UKW). „Ich habe großes Interesse daran, junge Menschen zu fördern. So betreue ich zum Beispiel kontinuierlich Doktorandinnen und Doktoranden“, sagt die Professorin.

Mit Astrid Schmieder siedelte auch ihre Familie mit nach Würzburg um. Sie berichtet: „Wir sind hier sehr gut angekommen und freuen uns, hier unseren neuen Lebensmittelpunkt gefunden zu haben.“ 

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Zur Behandlung des Schwarzen Hautkrebses – oder auch Melanoms – wird bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in vielen Fällen ein Immun-Checkpoint-Inhibitor (PD-1-Blocker, siehe Kasten) eingesetzt. „Diese Therapie funktioniert nicht bei allen Patienten gleich gut – und wir wissen bislang noch nicht genau, woran das liegt“, sagt Prof. Dr. Bastian Schilling, Melanom-Experte an der Hautklinik des Uniklinikums Würzburg. Zur Suche nach einer Antwort auf diese und weitere Fragen zur besseren Charakterisierung des Schwarzen Hautkrebses und seiner Behandlungsmöglichkeiten startete Ende 2015 eine europaweite Studie, die mit der Veröffentlichung der Ergebnisse in der Fachzeitschrift Nature Medicine Anfang Dezember 2019 ihren Abschluss fand.

Studie mit einer Kohorte von 144 Patienten

In der von Prof. Dr. Dirk Schadendorf von der Klinik für Dermatologie der Uniklinik Essen geleiteten Studie wurden retrospektiv klinische Parameter von insgesamt 144 Melanom-Patienten, die mit PD-1-Blockern behandelt wurden, kombiniert mit einer weitreichenden genetischen Analyse ihres Tumorgewebes, das vor der PD-1-Blockade entnommen worden war. Als Studienkoordinator war es eine der Aufgaben von Prof. Schilling, die Sammlung der vielen Tumorproben bei deutschen und europäischen Hautkrebszentren zu organisieren. Außerdem wirkte der Würzburger Spezialist beim Design der Studie, der Formulierung ihrer konkreten Forschungsfragen und der statistischen Auswertung mit.

Mutationslast des Tumors kein zielführender Biomarker

Für die genetische Analyse wurden die Gewerbeproben an das renommierte Broad Institute in Boston/USA (Labor: E.M. van Allen) geschickt. Hier wurde mittels genetischer Analysen beispielsweise geprüft, ob bei den Tumoren bestimmte Veränderungen des Genoms (Mutationen) vorkommen, mit denen sich vorhersagen lässt, ob eine PD-1-Blockade als Therapie gut oder schlecht funktioniert. „Grundsätzlich geht man von Folgendem aus: Je stärker ein Tumor mutiert ist, desto fremder erscheint er dem Immunsystem und umso besser kann er abgestoßen werden“, erläutert Prof. Schilling und fährt fort: „Deshalb nahm man auch in Bezug auf das Melanom an, dass über die Mutationslast – also die Anzahl aller somatischen Mutationen – eines Tumors eine Vorhersage über die Wirksamkeit der PD-1-Blockade zu treffen ist.“ Diese Assoziation konnte in der Studie allerdings nicht gesehen werden, was auf die Integration klinischer Daten zurückzuführen ist. „Das bedeutet, dass man diesen Biomarker im Fall des Schwarzen Hautkrebses nicht mehr weiter verfolgen muss“, verdeutlicht Prof. Schilling.

Durch die Studie breit bestätigt werden konnte hingegen ein anderer Zusammenhang, der bislang nur auf Erkenntnissen aus vergleichsweise wenigen Proben beruhte: Wenn die Hautkrebs-Tumore bestimmte Defekte in einem Signalweg aufweisen, haben die betroffenen Patienten geringere Chancen, von einer PD-1-Blockade zu profitieren. „Patienten mit diesen Eigenschaften können wir, falls möglich, heute eine andere Therapie empfehlen“, berichtet Prof. Schilling.

Ein weiteres Ergebnis der Studie: Wenn die Tumore besonders gut Antigene an ihrer Oberfläche präsentieren, profitieren die Melanom-Patienten besonders gut von der PD-1-Blockade.

Wertvolle Datenbasis für zukünftige Forschungsvorhaben

Neben diesem neu gewonnenen oder verfestigten Wissen ist die für die Studie zusammengetragene Datenbasis eine extrem wertvolle Ressource für die zukünftige Forschung. Prof. Schilling: „Die Menge und Qualität der dokumentierten klinischen Proben, kombiniert mit einer sehr breiten genetischen Analyse, sind in der Melanom-Forschung bisher beispiellos. Damit haben wir die Voraussetzungen geschaffen, dass andere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihre Forschungsfragen an einer großen Menge valider Daten überprüfen können.“

Kastentext:
Über Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Manche Krebsarten produzieren ein Protein (PD-L1), das die körpereigenen Immunzellen daran hindert, den Krebs zu erkennen und effektiv zu bekämpfen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind in der Lage, den PD-1-Rezeptor zu blockieren, so dass PD-L1 die Immunzellen nicht mehr behindert. Der Krebs ist damit für das Immunsystem sichtbar und kann angegriffen werden.

Literatur:
Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma.
Liu D*, Schilling B*, Liu D, Sucker A, Livingstone E, Jerby-Amon L, Zimmer L, Gutzmer R, Satzger I, Loquai C, Grabbe S, Vokes N, Margolis CA, Conway J, He MX, Elmarakeby H, Dietlein F, Miao D, Tracy A, Gogas H, Goldinger SM, Utikal J, Blank CU, Rauschenberg R, von Bubnoff D, Krackhardt A, Weide B, Haferkamp S, Kiecker F, Izar B, Garraway L, Regev A, Flaherty K, Paschen A, Van Allen EM#, Schadendorf D#. *gleichberechtigte Erstautoren, #korrespondierende Autoren
Nat Med. 2019 Dec;25(12):1916-1927. doi: 10.1038/s41591-019-0654-5. Epub 2019 Dec 2.

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