Würzburg. Ein ungesunder Lebensstil, Krankheiten oder Verletzungen, genetische Veranlagung sowie eine erhöhte Gerinnungsneigung können die Bildung von Thromben in den Blutgefäßen begünstigen. Diese Gerinnsel behindern den Blutfluss zu lebenswichtigen Organen. Ein Infarkt droht. Die Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen ist daher entscheidend, um schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden. 
Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, Leiter des Lehrstuhls für Experimentelle Biomedizin I am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und Forschungsgruppenleiter am Rudolf-Virchow-Zentrum (RVZ) der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) veröffentlichte jetzt mit seinem Team im European Heart Journal, eine Studie zu einem neuen, hochwirksamen und gleichzeitig sehr nebenwirkungsarmen antithrombotischen Wirkstoff, der breite therapeutische Anwendung finden könnte. Das European Heart Journal ist die weltweit führende Fachzeitschrift auf dem Gebiet der Herz-Kreislauf-Forschung.

Oberflächenrezeptor GPVI spielt Schlüsselrolle bei der Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen 

Bernhard Nieswandt beschäftigt sich seit Beginn seiner wissenschaftlichen Laufbahn mit Thrombozyten, auch bekannt als Blutplättchen, und hat auf diesem Gebiet Pionierarbeit geleistet. Vor 25 Jahren beschrieb er erstmalig die Funktion des Rezeptors Glykoprotein VI, kurz GPVI, der ausschließlich in Thrombozyten und ihren Vorläuferzellen im Knochenmark zu finden ist. Dieser Oberflächenrezeptor ist vor allem für die Bindung von Kollagen an der verletzten Gefäßwand verantwortlich, was die Aktivierung und Aggregation, also das Verklumpen der Blutplättchen auslöst. So können die kleinen kernlosen Zellen, die nur einen Tausendstel Millimeter groß sind, und von denen wir etwa 250 Millionen in jedem Milliliter Blut haben, ihre zentrale Rolle bei der Hämostase erfüllen, und die Blutungen nach Verletzungen stillen. Eine übermäßige Aktivierung von GPVI kann jedoch zur Bildung krankhafter Thromben und damit zu Gefäßverschlüssen sowie akut bedrohlichen Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Darüber hinaus sind Thrombozyten maßgeblich an Entzündungsreaktionen beteiligt und auch hier ist GPVI von zentraler Bedeutung.

„Die Würzburger Forschungsarbeiten der vergangenen 25 Jahre zeigten eindrücklich, dass GPVI eine vielversprechende Zielstruktur für anti-thrombotische und anti-entzündliche Therapien ist und legten damit das Fundament für die Entwicklung und klinische Erprobung von GPVI-Inhibitoren“, erklärt Bernhard Nieswandt. Der Biologe entdeckte einen Mechanismus, mit dem GPVI sowohl gehemmt als auch ausgeschaltet werden kann. Ein erstes Medikament, der GPVI-Hemmer ACT017/Glenzocimab, wurde inzwischen von einer französischen Forschungsgruppe - basierend auf der Grundlagenforschung der Würzburger Universitätsmedizin - in die klinische Phase III gebracht: „Erste klinische Daten mit diesem GPVI-Hemmer bei  Schlaganfallpatientinnen und -patienten, die kürzlich veröffentlicht wurden, waren sehr vielversprechend und deuten darauf hin, dass dieser therapeutische Ansatz im Menschen funktionieren kann“, sagt Bernhard Nieswandt. 

Auch sein Team hat einen GPVI-blockierenden Antikörper entwickelt, der in seiner Wirksamkeit die bisherigen Wirkstoffe weit übertrifft, sogar bei sehr niedrigen Dosen, und dabei gleichzeitig das Blutungsrisiko nicht erhöht. „Unser Antikörper ist um den Faktor 50 potenter als die bislang beschriebenen GPVI-Inhibitoren und dürfte daher eine höhere klinische Wirksamkeit und breitere Einsatzmöglichkeiten haben“, meint Bernhard Nieswandt. 

Late-Breakthrough-Abstract auf dem ISTH-Kongress in Bangkok

Entwickelt wurde der GPVI-Inhibitor EMA601 von der unterfränkischen Biotech-Firma EMFRET Analytics, die Bernhard Nieswandt einst mitbegründete. Funktionell untersucht wurde EMA601 von Forschenden des UKW, des RVZ und der JMU, allen voran Dr. Stefano Navarro. Er analysierte im Rahmen seiner Doktorarbeit sowohl Antikörperfragmente von Mäusen als auch humanisierte Antikörper in vitro und in vivo und fungiert als Erstautor der Publikation. Seine Ergebnisse stellte der Wissenschaftler bereits als Late-Breakthrough-Presentation auf dem ISTH-Kongress (Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis) im Juni in Bangkok (Thailand) vor. Stefano Navarros Fazit: "EMA601 ist ein konzeptionell neuartiger und vielversprechender Wirkstoff zur Behandlung und Sekundärprophylaxe von Blutgerinnseln, um Infarkte zu verhindern, aber auch zur Unterdrückung von Entzündungsprozessen, die durch Blutplättchen verursacht werden und lebenswichtige Organe schädigen können.“

Bernhard Nieswandt erklärt die klinischen Hintergründe: „Sekundärprophylaxe bedeutet am Beispiel eines Schlaganfalls, dass nach erfolgreicher Entfernung des Embolus, der ins Hirn gewandert ist und die Blutversorgung unterbrochen hat, noch die Quelle des Embolus antithrombotisch behandelt werden muss. Doch selbst wenn der Blutfluss nach einem Infarkt in Herz oder Hirn wiederhergestellt wurde, können die Blutplättchen als Modulatoren des Immunsystems immer noch Entzündungen vorantreiben und Gewebeschädigungen begünstigen.“ Für diese Entzündungsprozesse wurde in Würzburg der Begriff Thrombo-Inflammation geprägt. 

Ein weiterer wesentlicher Vorteil des Antikörpers EMA601 ist, dass er die normale Blutgerinnung nicht zu beeinträchtigen scheint, während herkömmliche antithrombotische Wirkstoffe, die derzeit klinisch eingesetzt werden, mit einer erhöhten Blutungsneigung einhergehen. Bernhard Nieswandt: „In der Neurologie sehen unsere Kolleginnen und Kollegen immer noch eine beträchtliche Anzahl von Patientinnen und Patienten, deren Herzinfarkt kardiologisch gut behandelt wurde, bei denen aber plötzlich eine Hirnblutung auftritt. Auch für diese klinische Situation könnte der GPVI-Hemmer ein großer Fortschritt sein.“

Publikation: 
Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt, The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice, European Heart Journal, 2024;, ehae482, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482

Hier finden Sie die die englische Version der Pressemitteilung.

Text: Kirstin Linkamp / UKW

Würzburg. In den letzten Jahren hat sich die Prognose von Krebspatientinnen und Krebspatienten durch den Einsatz von Immuntherapien deutlich verbessert. Vor allem bei der Behandlung von Blut- und Knochenmarkkrebs gelten Immuntherapien mit T-Zell-aktivierenden (bispezifischen) oder mit genetisch veränderten T-Zellen, so genannten CAR-T-Zellen, als große Hoffnungsträger. Trotz ihrer beachtlichen Wirksamkeit ist insbesondere die Therapie mit CAR-modifizierten Immunzellen weiterhin ein junges Therapieverfahren, dessen Nebenwirkungen noch nicht vollständig verstanden sind. Hier setzt Max Köppel von der AG Waldschmidt aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II mit seiner Doktorarbeit an, der er sich dank eines José Carreras-DGHO-Promotionsstipendiums in Höhe von 12.400 Euro nun ein Jahr lang in Vollzeit widmen kann. Der Titel seiner Arbeit lautet: „CARTCHIP - Entwicklung präklinischer Zellkulturmodelle zur Charakterisierung von CAR-T assoziierten Leukämien bei Patienten mit Multiplem Myelom“.

Wirkung und Nebenwirkungen von Anti-BCMA CAR-T-Zellen 

Beim Multiplen Myelom - nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung, bei der verschiedene bösartige Tumorherde im Knochenmark auftreten - werden häufig sogenannte Anti-BCMA-CAR-T-Zellen eingesetzt. CAR steht für den chimären Antigenrezeptor, mit dem die weißen Blutkörperchen des Immunsystems, die körpereigenen T-Zellen, im Labor ausgestattet werden, damit sie die Tumorzellen im Körper besser aufspüren und angreifen können. BCMA ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Plasmazellen vorkommt, einschließlich derer, die beim Multiplen Myelom bösartig werden. Anti-BCMA-CAR-T-Zellen sind so programmiert, dass sie das BCMA-Protein auf den Krebszellen des Multiplen Myeloms erkennen und zerstören. 

Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Anti-BCMA-CAR-T-Zellen behandelt werden, ein erhöhtes Risiko haben, therapiebedingte myeloische Neoplasien zu entwickeln. Auch andere Faktoren wie das Alter oder eine langjährige Behandlung mit sogenannten alkylierenden Chemotherapeutika können die Entstehung von Zweittumoren bei Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom begünstigen. Alkylierende Chemotherapeutika wirken, indem sie die Struktur der DNA in den Krebszellen verändern und so deren Vermehrung und Wachstum hemmen. 

Zellkulturmodelle zur Charakterisierung CAR-T-assoziierten Leukämien

„In meinem Forschungsprojekt möchte ich mit Hilfe innovativer Labormodelle simulieren, wie solche myeloischen Neoplasien entstehen“, erklärt Max Köppel. „Mein Ziel ist es, das Risiko für das Auftreten von hämatologischen Zweitneoplasien nach einer CAR-T-Zelltherapie besser abschätzen zu können und damit zu einem noch sichereren Einsatz dieser hochwirksamen Therapieform beizutragen.“ 

José Carreras-DGHO-Stipendienprogramm für exzellenten und besonders motivierten wissenschaftlichen Nachwuchs

Die Relevanz der Fragestellung, das methodische Vorgehen und der Innovationsgehalt seines Forschungsvorhabens wurden im Vorfeld von renommierten Expertinnen und Experten aus Hämatologie und Onkologie der José Carreras Leukämie-Stiftung (DJCLS) und der  Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO) in einem Gutachterverfahren geprüft und für förderungswürdig befunden. Neben sechs weiteren Stipendiatinnen und Stipendiaten erhält Max Köppel nun ein Jahr lang monatlich 1.000 Euro. Zusätzlich kann die Teilnahme an Fachkongressen mit bis zu 400 Euro unterstützt werden. Die José Carreras-DGHO-Promotionsstipendien werden seit 2014 zweimal jährlich vergeben, um exzellenten und besonders motivierten wissenschaftlichen Nachwuchs für die Leukämieforschung zu gewinnen.

Zur Meldung der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung.

Weitere Informationen zu Immuntherapien beim Multiplen Myelom
Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose Multiples Myelom. Diese Krebserkrankung, die von veränderten Plasmazellen im Knochenmark ausgeht, kann bisher nicht dauerhaft geheilt werden. Denn auch nach einer vermeintlich erfolgreichen Therapie müssen die Betroffenen immer wieder mit einem Rückfall rechnen. Ein besseres Verständnis der Entwicklung dieser entarteten Knochenmarkzellen könnte jedoch Diagnose und Therapie optimieren. Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder genetisch manipulierten T-Zellen, so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängen entscheidend davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden. Bei der CAR-T-Zelltherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnisch verändert und im Labor mit einem künstlichen, auf die jeweilige Krebsart zugeschnittenen Rezeptor, dem Chimären Antigen-Rezeptor, kurz CAR, ausgestattet. Anschließend werden die „scharf gemachten“ T-Zellen dem Patienten als lebendes Medikament zurückgegeben. Mit Hilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) nimmt bei der Erforschung, Anwendung und Weiterentwicklung dieses neuen Wirkstoffprinzips international eine führende Rolle ein. So wird in Würzburg das europaweit größte Myelom-Programm mit zahlreichen klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR-T-Zellen und verschiedenen T-Zell-aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten. Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW und Sprecher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) WERA, gilt als Meinungsführer auf dem Gebiet der CAR-T-Zelltherapie.

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Würzburg. Am Dienstag, den 13.08.2024 fand eine Scheckübergabe des Max-Armbrecht-Leukämiehilfe e.V. an die Universitäts-Kinderklinik statt. Prof. Dr. Paul-Gerhardt Schlegel nahm zusammen mit Dr. Ignazio Caruana stellvertretend für die Kinderklinik einen Scheck in Höhe von 25.000 € entgegen.

Dr. Caruana ist im Feld der CAR-T-Zell-Forschung tätig. Die personalisierte Immun-therapie mit gentechnisch veränderten Abwehrzellen ist eine große Hoffnung für Patientinnen und Patienten, die u.a. an einer Leukämie leiden. Damit die körpereigenen Abwehrzellen die bösartigen Zellen im Blut, im Knochenmark oder in den Lymphknoten besser aufspüren und vernichten können, wird den Betroffenen Blut abgenommen und eine sog. Leukapherese durchgeführt: für die Gewinnung der individuellen T-Zellen werden die weißen Blutzellen, die Leukozyten, aus dem Blut des jeweiligen Erkrankten gefiltert und die verbleibenden Bestandteile des Blutes, Plasma und rote Blutzellen, wieder in den Kreislauf zurückgeführt. Im Labor werden die T-Zellen mit einem auf die Krankheit zugeschnittenen Oberflächenmarker, dem chimären Antigenrezeptor, kurz CAR, ausgestattet. Mit diesem Biosensor können die CAR-T-Zellen die Krebszellen besser erkennen und eliminieren.

Das aktuelle Forschungsprojekt von Dr. Caruana entwickelt diese Zellen im Labor weiter. In diesem Projekt gelingt es, außerhalb des Körpers diese Zellen so fit zu machen, dass sie a) ihr Ziel noch besser erkennen und zerstören können (Effektivität) und b) wesentlich länger im Körper verbleiben können (Persistenz).

Das Vorantreiben von Behandlungsmöglichkeiten für junge Leukämiepatientinnen und – patienten ist dem Max-Armbrecht-Leukämiehilfe e.V. seit Langem ein wichtiges Anliegen. Die Vision des Max-Armbrecht-Leukämiehilfe e.V., eines Tages allen an Leukämie erkrankten Kindern eine verlässliche Perspektive auf Heilung geben zu können, kommt damit weiter voran.

Bis es so weit ist, unterstützt der Verein aber selbstverständlich auch betroffene Patientinnen und Patienten und deren Familien im Rahmen des Satzungszwecks weiterhin bestmöglich.

Text: Nicolas Sauer, Max-Armbrecht-Leukämiehilfe e.V.

Würzburg. PRIMAL ist der Name des Konsortiums, das sich anlässlich der Förderinitiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) „Gesund - ein Leben lang“ im Jahr 2016 gebildet hat. Die Abkürzung steht für PRiming IMmunity At the beginning of LIFE – Prägung der Immunität am Anfang des Lebens. Im Mittelpunkt des deutschlandweiten Netzwerks von Expertinnen und Experten aus der Kinder- und Jugendmedizin und den Naturwissenschaften steht der Darm. Die Zusammensetzung der Darmflora zu Beginn des Lebens ist von entscheidender Bedeutung für die Prägung des Immunsystems und damit für die lebenslange Gesundheit. 

Frühgeborene sind besonders anfällig für Störungen der Darmbesiedlung und damit möglicherweise auch für spätere Erkrankungen wie Asthma, Autoimmunerkrankungen, metabolische Störungen oder Übergewicht. Prof. Dr. Christoph Härtel, Direktor der Kinderklinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und Leiter der klinischen PRIMAL-Studie, hat jetzt mit seinem multizentrischen Team in der renommiertesten pädiatrischen Fachzeitschrift JAMA Pediatrics erste Ergebnisse der Untersuchung zur Wirksamkeit von Probiotika zur Vermeidung einer ungünstigen Darmbesiedlung bei Frühgeborenen veröffentlicht.

Gesundes und vielfältiges Mikrobiom unterstützt die Reifung des Immunsystems

„Der Goldstandard für die Entwicklung des Immunsystems ist für uns das reife, gestillte, Antibiotika unbehandelte Neugeborene, das nie vom elterlichen Kontakt getrennt war und bestenfalls mit Geschwistern aufwächst“, erklärt Christoph Härtel, der die Studie in Lübeck begonnen hat, wo er bis 2020 als Spezialist für Neugeborenen- und Intensivmedizin und Leiter des Bereichs Pädiatrische Infektiologie, Immunologie und Rheumatologie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein tätig war. Frühgeborene sind am Anfang des Lebens einer nicht-physiologischen Umwelt ausgesetzt. Somit fehlt ihnen die Möglichkeit, sich so vielfältig zu besiedeln wie reifgeborene Kinder. Durch die Umgebung der Intensivstation und den häufigen Einsatz von Antibiotika bei Frühgeborenen aufgrund deren Infektanfälligkeit wird das Gleichgewicht der Mikroorganismen oft gestört. Es kommt zur Besiedelung mit Antibiotika-resistenten Keimen, welche die Reifung des Immunsystems und die Ausbildung einer effektiven Immunantwort negativ beeinflussen können.

Frühgeborene erhielten 28 Tage lang Bifidobakterien und Lactobazillen

Um dies zu kompensieren, hatte das Konsortium die Idee, den Kindern Probiotika, also lebende Mikroorganismen, in die Muttermilch, Spendermilch oder die künstliche Frühgeborenennahrung, zu geben. Die „Champions“, die natürlicherweise im Mikrobiom reifer, gesunder Neugeborener vorkommen, sind Bifidobakterien und Lactobazillen. In insgesamt 18 Perinatalzentren wurden 643 Kinder, die zwischen der 28. und 33. Schwangerschaftswoche geboren wurden, nach Geschlecht und Gestationsalter gleichverteilt in die randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie eingeschlossen. Die Behandlung begann innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Geburt und dauerte 28 Tage. Am 30. Lebenstag wurde das Mikrobiom der jungen Studienteilnehmenden untersucht. 

Probiotika modulieren Mikrobiom in Richtung Eubiose

Die Probiotika konnten die Besiedlung mit multiresistenten Bakterien nicht verhindern: In beiden Gruppen - Studien- und Kontrollgruppe - waren 37 Prozent der Kinder mit sogenannten MDRO+-Bakterien besiedelt (MDRO steht für Multidrug-Resistant Organism). Das Studienteam konnte jedoch beobachten, dass die Kinder, die Probiotika erhalten hatten, eine schnellere Reifung ihres Mikrobioms aufwiesen. Durch die Gabe von Probiotika war ihr Mikrobiom fast so gut ausgereift wie das von Kindern, die termingerecht geboren wurden. In der Fachsprache wird dieses harmonische Gleichgewicht zwischen den verschiedenen Mikroorganismen im Darm als Eubiose bezeichnet. Die schnellere Reifung des Frühgeborenen-Mikrobioms durch Probiotika im ersten Lebensmonat sei schon mal ein hoffnungsvolles Zwischenergebnis, sagt Christoph Härtel. 

Erste Studienkinder kommen jetzt in die Schule: Gibt es Zusammenhang mit ADHS? 

Jetzt gilt es die Daten nach dem ersten und zweiten Lebensjahr auszuwerten und weitere Langzeituntersuchungen zu planen, um neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, welche Konsequenzen die frühe Probiotikabehandlung für die kindliche Gesundheit hat. Die ersten Kinder, die an der kontrollierten Studie teilgenommen haben, kommen jetzt in die Schule – ein spannendes Alter, das zum Beispiel Aufschluss über einen vermuteten Zusammenhang zwischen gestörter Darmflora und Autismus, ADHS, Asthma und Adipositas geben könnte.

PRIMAL-Konsortium mit mehreren Projekten 

Neben der klinischen PRIMAL-Studie gibt es innerhalb des Konsortiums weitere Projekte aus der Grundlagenforschung und der translationalen Pädiatrie zur Erforschung der Immun-Mikrobiom-Interaktion. Prof. Philipp Henneke vom Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) am Universitätsklinikum Freiburg leitet neben der Koordination des PRIMAL-Konsortiums das Projekt Immunmetabolismus. Prof. Stephan Gehring von der Universitätsmedizin Mainz ist zusammen mit Prof. Peer Bork vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg für das Projekt der Mikrobiomanalyse verantwortlich. Prof. Michael Zemlin vom Universitätsklinikum des Saarlandes beschäftigt sich in PRIMAL mit Impfantworten nach früher Probiotikatherapie. Prof. Christian Gille vom Universitätsklinikum Heidelberg untersucht mit seinem Team die Rolle von myeloischen Suppressorzellen (MDSC) und Granulozyten. Prof. Dorothee Viemann, Leiterin des Bereichs Translationale Pädiatrie am UKW, analysiert in PRIMAL systematisch die Immunzellprofile der Studienteilnehmenden als wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der frühkindlichen Mikrobiom-Immun-Interaktion. Gemeinsam mit Dorothee Viemann, Henner Morbach und vielen Kooperationspartnerinnen und -partnern aus den benachbarten Kliniken, Institutionen und Grundlagenwissenschaften wie zum Beispiel der Systemimmunologie möchte Christoph Härtel den Würzburger Forschungsschwerpunkt für die Immunentwicklung im Kindesalter weiter ausbauen. 

Erforschung des Mikrobioms steckt noch in den Kinderschuhen

Die Erforschung des Mikrobioms und seiner Rolle für die lebenslange Gesundheit hat in den vergangenen Jahren bereits große Fortschritte gemacht und wichtige Erkenntnisse geliefert. In vielen Bereichen steckt sie aber noch in den Kinderschuhen. Es gibt noch immer zahlreiche offene Fragen darüber, wie die verschiedenen Mikroben miteinander und mit dem menschlichen Körper interagieren und wie spezifische Veränderungen im Mikrobiom bestimmte Krankheiten beeinflussen können.

Projektwebseite: https://primal-studie.de/

Publikation:Thea Van Rossum, Annette Haiß, Rebecca L. Knoll, Janina Marißen, Daniel Podlesny, Julia Pagel, Marina Bleskina, Maren Vens, Ingmar Fortmann, Bastian Siller, Isabell Ricklefs, Jonas Klopp, Katja Hilbert, Claudius Meyer, Roman Thielemann, Sybelle Goedicke-Fritz, Martin Kuntz, Christian Wieg, Norbert Teig, Thorsten Körner, Angela Kribs, Hannes Hudalla, Markus Knuf, Anja Stein, Christian Gille, Soyhan Bagci, Frank Dohle, Hans Proquitté, Dirk M. Olbertz, Esther Schmidt, Lutz Koch, Sabine Pirr, Jan Rupp, Juliane Spiegler, Matthias V. Kopp, Wolfgang Göpel, Egbert Herting, Sofia K. Forslund, Dorothee Viemann, Michael Zemlin, Peer Bork, Stephan Gehring, Inke R. König, Philipp Henneke, Christoph Härtel. Bifidobacterium and Lactobacillus Probiotics and Gut Dysbiosis in Preterm Infants: The PRIMAL Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. Published online August 05, 2024. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.2626

Text: Kirstin Linkamp / UKW 
 

Würzburg. CAR-T-Zellen sind hocheffektiv in der Behandlung bestimmter Blutkrebsarten. Jedoch bestehen weiterhin Herausforderungen dieser neuen Therapieform, die erstmals 2017 in den USA und ein Jahr später in Europa für die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) zugelassen wurde. Bislang gibt es zum Beispiel noch keine effektiven CAR-T-Zelltherapie für solide Tumoren. Weiterhin sind CAR-T-induzierte Remissionen nicht immer dauerhaft, und die CAR-T-Zell-Produktion ist langsam und aufwendig. Das möchte der Mediziner Dr. Karl Petri vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW) ändern, indem er mit einer weiterentwickelten CRISPR Methode die Immunzelltherapien für onkologische Erkrankungen noch effizienter, aber auch sicherer macht. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt sein Forschungsvorhaben im Rahmen des Emmy Noether-Programms in den kommenden sechs Jahren mit knapp zwei Millionen Euro.

Projekt Prime-CAR Inspection im Emmy Noether-Programm der DFG

Prime-CAR Inspection heißt sein Projekt. Prime steht für die CRISPR 2.0-Methode CRISPR Prime Editing, die den gezielten und programmierbaren Einbau von DNA-Veränderungen in die therapeutischen T-Zellen ermöglicht; CAR für den chimären Antigenrezeptor, mit dem die körpereigenen T-Zellen der Patientinnen und Patienten ausgestattet werden und der den Immunzellen hilft, charakteristische Oberflächenmoleküle von Krebszellen zu erkennen und gezielt zu bekämpfen; Inspection für die Sicherheitvalidierung neuer Geneditierungsverfahren mit Hilfe modernster molekularer Diagnostik.
„Während bei der herkömmlichen CRISPR-Cas9-Methode ein Doppelstrangbruch in das DNA-Molekül eingebracht wird, genügt bei der CRISPR Prime Editing Methode ein Einzelstrangbruch, was präzisere Modifikationen der Zielzell DNA ermöglicht“, erklärt Karl Petri. Alle zwölf möglichen Basenpaar-Substitutionen sowie kleine Insertionen und Deletionen können mit CRISPR Prime Editing präzise in das T Zell Genom eingebracht werden.

Karl Petri: „Wenn man CRISPR-Cas9 als DNA-Schere bezeichnet, mit der man selektiv Genfunktionen ausschalten kann, dann ist Prime Editing vergleichbar mit Radiergummi und Bleistift, mit denen man DNA gezielt umschreiben kann.“

Neben der Optimierung der Geneditierungstechniken soll im Rahmen von Prime-CAR Inspection auch die Validierung der Sicherheit neuer Geneditierungstechniken standardisiert werden, damit eine klinische Translation möglich wird und am Ende leistungsfähigere CAR-T-Zellprodukte für Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom und anderen Krebserkrankungen zur Verfügung stehen.

Verbesserung krebsgerichteter CAR-T Zellen mit sicherheitsvalidierten CRISPR Prime Editoren

„Bisher ist die CAR-T-Zelltherapie für einzelne Blutkrebsarten zugelassen. Unser Ziel ist es, das Einsatzgebiet von CAR-T-Zelltherapien zu erweitern und ihre Wirksamkeit zu verbessern, so dass zum Beispiel auch solide Tumoren mit CAR-T-Zellen effektiv behandelt werden können. Außerdem wollen wir CAR-T Zellen so verändern, dass sie längere und dauerhafte Remissionen erzielen “, sagt Karl Petri. 

Auch allogene CAR-T-Zellen, also veränderte T-Zellen von gesunden Spenderinnen und Spendern, stehen im Fokus seiner Forschung. „Mit CRISPR 2.0-Editing können bestimmte Moleküle der CAR-T Zellen so verändert werden, dass die fremden Zellen vom Immunsystem nicht abgestoßen werden. Auf diese Weise können große Mengen von CAR-T-Zellen mit breiter Anwendbarkeit auf Vorrat hergestellt werden was eine schnellere und kostengünstigere Anwendung von CAR-T Therapien ermöglicht“, erläutert der gebürtige Frankfurter. 

Derzeit müssen für die CAR-T-Zelltherapie die weißen Blutkörperchen aus dem Blut der Erkrankten mittels Leukapherese von den übrigen Blutbestandteilen getrennt werden. Die Zellen werden im Labor gentechnisch verändert und den Betroffenen als lebendes Medikament über eine etwa zehnminütige Infusion wieder zugeführt. Eine einzige „scharf gemachte“ T-Zelle kann auf diese Weise Hunderte von Tumorzellen vernichten. Im Idealfall bleiben die T-Zellen ein Leben lang im Körper und schalten versteckte oder neu entstandene Tumorzellen aus. 

Universitätsmedizin Würzburg bietet einzigartiges Forschungsumfeld 

Karl Petri kam im Sommer 2023 nach Würzburg - nach einem sechsjährigen Forschungsaufenthalt am Massachusetts General Hospital und an der Harvard Medical School in Boston. Unter dem Mentoring von Prof. J. Keith Joung und Dr. Vikram Pattanayak beschäftigte er sich in den USA intensiv mit neuen Technologien wie der CRISPR 2.0 Geneditierung. „Für die Realisierung des Prime-CAR Inspection Programms bietet der Standort Würzburg ein einzigartiges Forschungsumfeld“, so Petri. Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am UKW, leistete Pionierarbeit auf dem Gebiet der CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom, der zweithäufigsten Blutkrebserkrankung nach der Leukämie. Prof. Dr. Michael Hudecek, Leiter des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie, hat in Würzburg bereits im Jahr 2012 ein eigenes translationales Forschungsprogramm zu CAR-T-Zellen etabliert und wurde für seine innovativen Verfahren mehrfach ausgezeichnet. Auf dem Campus befindet sich zudem das von Prof. Jörg Vogel geleitete Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung, kurz HIRI, das mit seinen molekularbiologischen Methoden viele Anknüpfungspunkte bietet. Das HIRI ist auch Wirkstätte von Prof. Chase Beisel, einem Pionier der CRISPR Forschung, was viele methodische Synergien ermöglicht. Weitere Synergien, vor allem bei der Editierung von Immunzellen, ergeben sich mit der benachbarten Max-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie, kurz WÜSI, einer Initiative der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) und der Max-Planck-Gesellschaft (MPG).

Über das Emmy Noether-Programm:

Das Emmy Noether-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft richtet sich an hervorragend qualifizierte Postdocs sowie befristet beschäftigte Juniorprofessorinnen und –professoren in einer frühen Phase ihrer wissenschaftlichen Karriere. Das Programm ermöglicht ihnen, sich durch die eigenverantwortliche Leitung einer Emmy Noether-Gruppe über einen Zeitraum von sechs Jahren für eine Hochschulprofessur zu qualifizieren.

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Hier geht es zur englischen Pressemeldung beim Informationsdienst Wissenschaft. 
 

Start in Würzburg am 1. August 2024

Der erfolgreiche Podcast „Krebsforschung im Gespräch“ startet seine zweite Staffel am 1. August 2024 mit zwei Experten des Uniklinikums Würzburg (UKW): In der Folge „Psychoonkologie – ein integrativer Bestandteil in Klinik und Forschung“ sprechen sie mit der Moderatorin Anne Kollikowski (CCC Mainfranken) über ihr interdisziplinäres Fachgebiet und erklären, wie durch psychologische Unterstützung und Therapie die Lebensqualität von Krebspatientinnen und -patienten und ihren Angehörigen verbessert werden kann.

Talkgäste: Dr. Elisabeth Jentschke, Psychoonkologin und -therapeutin, Leiterin der Psychoonkologischen, Neuropsychologischen und Gerontologischen Dienste am UKW, und Prof. Imad Maatouk, Facharzt für Innere Medizin sowie für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Professur für Medizinische Psychosomatik am UKW

Die nächste Folge am 15. August 2024

Weiter geht es am 15. August 2024 mit der Folge „Ernährung und Krebs“. Zwei Expertinnen aus Erlangen und Würzburg informieren über ausgewogene Ernährung als Basis für ein gesundes Leben, ihre präventive Wirkung auf die Entstehung einiger Krebsarten und über die bedarfsgerechte Ernährung im Falle einer Krebserkrankung.

Talkgäste: Prof. Dr. Yurdagül Zopf, Leiterin vom Hector Center für Ernährung, Bewegung und Sport der Medizinischen Klinik 1 am Uniklinikum Erlangen, und PD Dr. Claudia Löffler, Leiterin des Teams „Komplementäre Onkologie Integrativ“ am CCC Mainfranken am UKW

Ausblick auf den 1. Oktober 2024

In einer weiteren Episode ab 1. Oktober 2024 greifen zwei Würzburger Expertinnen das Thema der geriatrischen Onkologie auf. In der Folge „Forschen für die Hochbetagten“ geht es um Krebs als Erkrankung im hohen Alter und um die vielfältigen Möglichkeiten der Altersmedizin, um die Lebensqualität und Selbstständigkeit der hochbetagten Erkrankten während und nach einer Tumortherapie zu erhalten oder sogar zu verbessern.

Talkgäste: PD Dr. Barbara Deschler-Baier, Fachärztin für Innere Medizin und Hämatoonkologie, Oberärztin am CCC Mainfranken, Leitung des Bereichs „Experimentelle Tumortherapie“ der Interdisziplinären Studienambulanz, Universitätsklinikum Würzburg, und Dr. Miriam Hüttmeyer, angehende Allgemeinmedizinerin und ärztliche Mitarbeiterin in der Arbeitsgemeinschaft „Geriatrische Onkologie“ am CCC Mainfranken, Universitätsklinikum Würzburg

Kurzweilig, offen, einfach und verständlich

Im Podcast „Krebsforschung im Gespräch“ erhalten die Zuhörenden vielfältige Einblicke, wie und an welchen Themen im Kontext Krebs aktuell geforscht wird. Kurzweilig, offen, einfach und verständlich – in neun weiteren Folgen ab 1. August 2024 sind Forschende aus den Onkologischen Spitzenzentren in Würzburg, Erlangen, Regensburg und Augsburg im Gespräch mit Moderatorin Anne Kollikowski (CCC Mainfranken):

• #01 Psychoonkologie – ein integrativer Bestandteil in Klinik und Forschung
  ab 1. August 2024 mit Dr. Elisabeth Jentschke & Prof. Imad Maatouk
• #02 Ernährung und Krebs
  ab 15. August 2024 mit Prof. Dr. Yurdagül Zopf & PD Dr. Claudia Löffler
• #03 Krebs und Kinderwunsch
  ab 1. September 2024 mit PD Dr. Laura Lotz
• #04 Forschen für die Jüngsten
  ab 15. September 2024 mit Prof. Michael Frühwald
• #05 Forschen für die Hochbetagten
  ab 1. Oktober 2024 mit PD Dr. Barbara Deschler-Baier & Dr. Miriam Hüttmeyer
• #06 Mit digitaler Medizin gegen Brustkrebs: „digiOnko“
  ab 15. Oktober 2024 mit PD Dr. Hanna Hübner
• #07 Strahlen gegen Krebs – Forschung in der Radioonkologie
  ab 1. November 2024 mit Prof. Oliver Kölbl
• #08 Künstliche Intelligenz zur Krebsfrüherkennung
  ab 15. November 2024 mit Dr. Andrea Schuh & Dr. Josua Decker
• #09 Krebsforschung – wo geht die Reise hin?
  ab 1. Dezember 2024 mit Prof. Tobias Pukrop

Eine spannende Reise in der Welt der Krebsforschung

Mit Geschichten aus dem Forschungsalltag nimmt der erfolgreiche Podcast seit April 2023 in bereits 13 Folgen alle Interessierten auf eine Reise in die Welt der Krebsforschung mit. Bei der Konzeptionierung und Planung des Podcast waren auch Patientenvertreterinnen und -vertreter beteiligt und haben die Initiative der Onkologischen Spitzenzentren in Würzburg, Erlangen, Regensburg und Augsburg maßgeblich unterstützt.

Die CCC Allianz WERA

Zusammen bilden die vier Standorte der Comprehensive Cancer Center in Würzburg, Erlangen, Regensburg und Augsburg die CCC Allianz WERA. Als „Onkologisches Spitzenzentrum der Deutschen Krebshilfe“ hat die Allianz aus den vier starken Krebsversorgungs- und -forschungszentren zum Ziel, mit neuen Konzepten zu Krebsforschung und -versorgung wesentlich zum Fortschritt in der Krebsmedizin beizutragen und mehr als acht Millionen Einwohner in einem großen Teil von Bayern mit Spitzenmedizin zu versorgen. Zudem ist WERA Standort des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT). Darüber hinaus sind die vier Standorte Teil des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF).

Website: www.ccc-wera.de/podcast/

Kontakt: CCC Allianz WERA, Annette Popp (CCC Mainfranken), E-Mail: popp_a3@ ukw.de

Würzburg. Das Multiple Myelom ist eine Untergruppe des Lymphknotenkrebses. Daran Erkrankte berichten vielfach über belastende Symptome. Diese sind sowohl durch die Krankheit selbst, als auch durch die Therapie bedingt und können die Lebensqualität einschränken. In Studien werden am häufigsten Schmerzen, Schlafstörungen, Fatigue sowie Einschränkungen der Konzentrations- und Merkfähigkeit beschrieben.

Möglicherweise lassen sich genau diese Beschwerden durch Ohrakupressur lindern. Das will die derzeit laufende Studie MY-ACU untersuchen, für die bis Ende 2024 weitere Teilnehmerinnen und Teilnehmer gesucht werden.

Durchgeführt wird das Projekt von dem am Uniklinikum Würzburg angesiedelten Comprehensive Cancer Center Mainfranken (CCC-MF) in Kooperation mit dem Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart sowie der Charité Berlin.

Akupressur als Säule der Therapie?

Privatdozentin Dr. Claudia Löffler vom CCC MF erläutert: „Akupunktur und Akupressur haben sich bereits in vielen Studien als wirksame ergänzende Therapieoptionen erwiesen. Jetzt geht es darum, möglichst einfache Konzepte zu entwickeln, die die Beschwerden effektiv lindern und möglichst vielen Patientinnen und Patienten zugänglich gemacht werden können.“ Ob dies für das sogenannte NADA-Protokoll zutrifft, soll in der MY-ACU-Studie untersucht werden. Beim NADA-Protokoll werden nach einem standardisierten Konzept fünf definierte Punkte an den Ohren mit Akupressur behandelt.

Die Studienteilnehmenden sind eingeladen, über einen Zeitraum von acht Wochen einmal wöchentlich eine Akupressurbehandlung am Ohr zu erhalten. Vorab werden sie ausführlich in den Ablauf eingewiesen und durchlaufen eine Eingangsuntersuchung.

Teilnahmevoraussetzungen

An der Studie teilnehmen können Frauen und Männer ab 18 Jahren, die bei Multiplem Myelom eine Therapie erhalten und unter Symptomen durch die Erkrankung oder Therapie leiden. Da im Studienverlauf das Befinden mittels digitaler Tagebücher dokumentiert wird, sollten sie ein Smartphone oder Tablet besitzen und bedienen können

Interessierte kontaktieren das Studienteam am CCC MF unter der E-Mail-Adresse:
koi-studien_ccc@ ukw.de, Betreff „MY-ACU-Studie“.