In einer bahnbrechenden Studie hat ein Team um den Würzburger Professor José Pedro Friedmann Angeli nachgewiesen, dass die Cholesterinvorstufe 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) eine entscheidende Rolle als Antioxidans spielt: Sie lagert sich in die Zellmembranen ein und schützt die Zellen, indem sie eine bestimmte Art des Zelltods verhindert, die so genannte Ferroptose.

Bislang wurde eine Anhäufung der Cholesterinvorstufe 7-DHC nur mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht, jetzt zeigen wir, dass sie die zelluläre Fitness erhöht und bei Krebsarten wie dem Burkitt-Lymphom und dem Neuroblastom ein aggressiveres Verhalten fördern könnte“, sagt Friedmann Angeli.

Die neu entdeckte Schutzfunktion von 7-DHC eröffne nun spannende Perspektiven, um die Behandlung von Krebs und anderen mit Ferroptose verbundenen Krankheiten weiter zu verbessern: „Das gibt uns neue Möglichkeiten, potenzielle Hemmstoffe zu prüfen, die auf die Cholesterinbiosynthese abzielen und bereits in der medizinischen Praxis etabliert sind.“

Teams aus Würzburg, Dresden, München und Heidelberg beteiligt

Das berichten die Forschenden im Journal Nature. An der Studie haben neben dem Würzburger Team vom Rudolf Virchow Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging mitgewirkt: Maria Fedorova (Technische Universität Dresden), Marcus Conrad (Helmholtz Munich) Derek Pratt (Universität Ottawa) sowie Andreas Trumpp und Hamed Alborzinia (Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ Heidelberg).

Veränderungen im 7-DHC-Spiegel beobachten

Ein hoher Cholesterinspiegel wird mit Gesundheitsproblemen wie Herzproblemen und Diabetes in Verbindung gebracht. Die meisten Studien konzentrieren sich darauf, wie Cholesterin direkt zu diesen Erkrankungen beiträgt.

Auf diesem Gebiet eröffnet die Entdeckung der Cholesterinvorstufe 7-DHC als Antioxidans neue Möglichkeiten: Studien über Veränderungen im 7-DHC-Spiegel könnten entscheidende neue Erkenntnisse über die Erkrankungen liefern. Darüber hinaus sollten Medikamente, die speziell die 7-DHC-Produktion blockieren, in Kombination mit anderen Medikamenten erforscht werden – das könnte bei der Therapie mancher Krebserkrankungen positiv wirken.

Mögliche Auswirkungen auf die Tumorentwicklung

„Unser nächstes Forschungsziel ist es, die Auswirkungen der 7-DHC-Akkumulation während der Tumorentwicklung zu untersuchen“, sagt der Würzburger Ferroptose-Experte José Pedro Friedmann Angeli.

Das Team, das für die Publikation in Nature verantwortlich zeichnet, plädiert außerdem für weitergreifende epidemiologische Studien. Hintergrund: Es gibt von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikamente, die das Enzym DHCR7 hemmen können. Dazu gehört Trazodon, das in den USA jährlich rund 20 Millionen Mal verschrieben wird, manchmal sogar für den Off-Label-Gebrauch zur Behandlung von Schlaflosigkeit.

„Studien haben gezeigt, dass Personen, die dieses Medikament einnehmen, erhöhte Plasmaspiegel von 7-DHC aufweisen. Um hier mögliche Auswirkungen besser zu verstehen, sind epidemiologische Studien von entscheidender Bedeutung“, sagt Friedmann Angeli. Diese Studien würden helfen herauszufinden, ob es einen Zusammenhang gibt zwischen Patientengruppen, die regelmäßig ferroptosemodulierende Medikamente wie Trazodon einnehmen, und der Krebsinzidenz, dem Auftreten von Metastasen oder anderen kritischen Aspekten der öffentlichen Gesundheit.

Publikation

7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature, 31. Januar 2024, DOI: 10.1038/s41586-023-06878-9, www.nature.com/articles/s41586-023-06878-9

Förderer

Die Studie wurde finanziell gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg und der José Carreras Leukämie Stiftung.

Kontakt

Prof. Dr José Pedro Friedmann Angeli, Rudolf Virchow Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging, Universität Würzburg, Comprehensive Cancer Centre (CCC) Mainfranken und Bayerisches Zentrum für Krebsforschung (BZKF), pedro.angeli@ virchow.uni-wuerzburg.de

Pressemitteilung der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg vom 31. Januar 2023

Mit einem vertieften Verständnis darüber, wie Prozesse beim Lernen und Entscheidungentreffen aussehen, können Risiko- und Schutzfaktoren für die Entstehung psychischer Probleme identifiziert werden. Zukünftig könnte dies zu einer besseren Früherkennung, Diagnostik und Intervention führen – doch zuvor müssen diese Verhaltensweisen und Prozesse besser untersucht werden. Dazu führt die Arbeitsgruppe „Lernen und Motivation in der Entwicklungspsychiatrie, Psychotherapie und Prävention“ von Prof. Dr. Andrea Reiter am Zentrum für Psychische Gesundheit des Uniklinikums Würzburg (UKW) mehrere Studien durch. Für diese werden Teilnehmende zwischen acht und 30 Jahren gesucht.

Spielerische Experimente und Knobelaufgaben

In den Studien nehmen sie an altersgerechten, spielerischen Experimenten am PC Teil, in denen zum Beispiel ein Raumschiff gesteuert werden muss. Außerdem sind Fragebögen auszufüllen und Knobelaufgaben zu lösen. Die Arbeitsgruppe führt zum einen Onlinestudien durch, an denen von zu Hause aus mitgemacht werden kann. Zum anderen gibt es Experimente in den Räumen des UKW, wodurch der Einsatz einer VR-Brille möglich ist. Bei Studien, in denen die Bildgebungsverfahren EEG oder MRT verwendet werden, können die Teilnehmerinnen und Teilnehmer auch einen Blick auf das eigene Gehirn und die Hirnaktivität werfen. Je nach Studie sind ein oder mehrere Termine erforderlich, die zwischen einer und 2,5 Stunden lang sein können. Pro Stunde gibt es eine Aufwandsentschädigung von rund zehn Euro und meist zusätzlich Gewinne aus den Computerspielen.

Interessierte, die sich über die untenstehenden Kontaktmöglichkeiten melden, bekommen die Studien vorgestellt und können Fragen stellen. Anschließend entscheiden sie, ob sie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit ihrer Teilnahme unterstützen möchten. Bei Minderjährigen muss das Einverständnis einer oder eines Sorgeberechtigten zur Kontaktaufnahme und Teilnahme vorliegen.

Kontakt:

E-Mail: kj_science@ ukw.de

Online-Formular: https://kjppp-onlineresearch.ukw.de/AGReiter/kontaktformular/probandenpool.html

Würzburg. Bisher ging man davon aus, dass äußere Reize, die auf den Körper einwirken, ausschließlich von Neuronen, also Nervenzellen des peripheren Nervensystems, wahrgenommen und an das zentrale Nervensystem weitergeleitet werden. Neuere Forschungen, unter anderem am Uniklinikum Würzburg (UKW)*, legen jedoch nahe, dass auch bestimmte Hautzellen, so genannte Keratinozyten, bei der Weiterleitung von Sinnesinformationen wie Schmerz, Wärme und Kälte, oder Berührung und Druck an das Gehirn eine Rolle spielen.

Nurcan Üçeyler, Universitätsprofessorin und leitende Oberärztin in der Würzburger Neurologie, hat nun mit ihrer Arbeitsgruppe die Kontaktstellen zwischen Neuronen und Keratinozyten in der menschlichen Haut mit neuen bildgebenden Verfahren genauer untersucht und eine Verbindung zwischen Hautzellen und Nervenfasern bei der Kommunikation äußerer Reize bestätigt. Die Analysen, die federführend von Dr. Christoph Erbacher, wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erstautor der Studie, durchgeführt wurden, könnten wichtige Auswirkungen auf künftige Behandlungsansätze von Neuropathien und neuropathischen Schmerzen haben und wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift eLife veröffentlicht. 

Pathophysiologie von Schmerz und Neuropathien

Als Professorin für Translationale Somatosensorik arbeitet Nurcan Üçeyler gemeinsam mit ihrer Arbeitsgruppe seit mehreren Jahren daran, die Grundlagen von Neuropathie und Schmerz besser zu verstehen. Das Team hat hier bereits intensiv Zell-Zell-Interaktionen untersucht. „Wir führen klinische Studien und Untersuchungen an Biomaterial unserer Patientinnen und Patienten durch. Im Laufe der Zeit haben wir auch die nötigen experimentellen Methoden etabliert und diese nun in unserer aktuellen Studie zusammengeführt“, erläutert Nurcan Üçeyler, die neben ihrer klinischen und wissenschaftlichen Tätigkeit Prodekanin für Promotionen der Medizinischen Fakultät ist. 

Hautzellen umhüllen Nervenfasern und kommunizieren über Cx43-Cluster

Die Forschenden untersuchten zunächst Hautproben von gesunden Probandinnen und Probanden und stellten fest, dass in allen Proben intraepidermale Nervenfasern, also feine Nervenendigungen, von Keratinozyten umhüllt waren. Zudem entdeckten sie so genannte Connexin-43-(Cx43)-Proteinkomplexe zwischen Keratinozyten und Nervenfasern. Cx43 spielt eine entscheidende Rolle bei der Zell-Zell-Kommunikation. Die Forschungsgruppe validierte ihre Ergebnisse an Hautproben von gesunden Personen sowie von Patientinnen und Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie. Bei dieser Erkrankung des peripheren Nervensystems sind die kleinen Nervenfasern, die in der Haut enden, geschädigt, so dass fehlerhafte Signale an das Gehirn gesendet werden. Die Betroffenen leiden oft unter Schmerzen sowie brennenden und kribbelnden Missempfindungen, insbesondere in den Extremitäten. Manchmal kann auch ein Taubheitsgefühl in den betroffenen Bereichen dabei sein. 

Simulation des Zusammenspiels von Hautzellen und Nervenfasern

„Um die Wechselwirkungen zwischen Nerven- und Hautzellen zu simulieren, haben wir schließlich ein 2D-Cokultur-Modell erstellt“, berichtet Christoph Erbacher. „Zunächst haben wir Neurone und Keratinozyten in getrennten Zellkulturkammern platziert. Als wir die Barriere zwischen den beiden Kulturen entfernten, wuchsen die Neurite der Neuronen, also die Nervenfasern, aktiv in Richtung der Keratinozyten und wurden von diesen ummantelt. An den Kontaktstellen fanden wir Cx43-Cluster und damit einen Hinweis auf Zell-Nervenfaser-Kommunikation. Einen weiteren Hinweis auf diese Zell-Nervenfaser-Signalübertragung konnten wir mit Hilfe der Kalzium-Ionen-Bildgebung aufzeigen.

Umdenken in Bezug auf Interaktionen von neuronalen und nicht-neuronalen Zellen

„Unsere Studie eröffnet neue Perspektiven, um zu verstehen, wie externe Reize auch von Hautzellen kommuniziert werden. Sie regt auch dazu an, die Interaktionen zwischen neuronalen und nicht-neuronalen Zellen zu überdenken und neu zu bewerten. Und schließlich rückt sie die Haut weiter in den Fokus des Interesses, zum Beispiel als mögliche neue Zielstruktur für den Einsatz von Schmerzmitteln oder neuroprotektiven Substanzen“, fasst Nurcan Üçeyler zusammen. Um konkrete symptombezogene Fragestellungen zu beantworten, will das Würzburger Team die etablierten Methoden nun an größeren Patienten- und Kontrollkollektiven anwenden.

Starke Kooperationspartner in der universitären Bildgebung 

Üçeylers und Erbachers Dank gilt der Zentralen Einrichtung Mikroskopie unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Stigloher sowie dem Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik unter der Leitung von Prof. Dr. Markus Sauer. Bei der Bildgebung kamen modernste Verfahren wie die superauflösende Array-Tomographie, mit der Zellen und ihre Interaktionspartner im Gewebe besonders gut sichtbar gemacht werden können, die Expansionsmikroskopie, bei der die Probe physikalisch vergrößert und Zielstrukturen markiert werden können, sowie die strukturierte Lichtmikroskopie zum Einsatz.

Gefördert wurde die Studie von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). 

Publikation: Christoph Erbacher, Sebastian Britz, Philine Dinkel, Thomas Klein, Markus Sauer, Christian Stigloher, Nurcan Üçeyler (2024)  Interaction of human keratinocytes and nerve fiber terminals at the neuro-cutaneous unit eLife 13:e77761. https://doi.org/10.7554/eLife.77761

* In der Studie „Differential impact of keratinocytes and fibroblasts on nociceptor degeneration and sensitization in small fiber neuropathy; Kreß et al 2021“ ging es zum Beispiel um den Einfluss von Hautzellen auf Nozizeptoren sowie erste Co-Kulturansätze. Weitere methodische Vorarbeiten gab es in der Studie „Pain-associated Mediators and Axon Pathfinders in Fibromyalgia Skin Cells. Evdokimov et al., 2020“. 

Das jährlich im Dezember veranstaltete Meeting der American Society of Hematology (ASH) ist der weltweit wichtigste und umfassendste Kongress in der hämatologischen Onkologie. Seine 65. Neuauflage fand vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego/USA statt. „Es ist gute Tradition, dass wir im Nachgang in einer eigenen Veranstaltung über die dort präsentierten neuen Erkenntnisse – und hier speziell über die praxisrelevanten Fortschritte – berichten“, sagt Prof. Dr. Hermann Einsele, der Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) und Sprecher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) in Bayern. Die Neuauflage des Post-ASH-Seminars findet am Mittwoch, den 31. Januar 2024 im Hörsaal des Zentrums für Innere Medizin des UKW statt und richtet sich an alle interessierten Medizinerinnen und Mediziner.

Informationen zu zahlreichen Erkrankungen

Wie schon in den vergangenen beiden Jahren fungiert Prof. Dr. Stefan Knop, der Direktor der Klinik für Innere Medizin 5 am Klinikum Nürnberg, als Organisationspartner des Würzburger Universitätsklinikums. Er kündigt an: „Die Vorträge werden wieder ein breites Spektrum an Erkrankungen abdecken, darunter Multiples Myelom, hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie sowie Myelodysplastische Syndrome. Hinzu kommen Updates aus der nicht malignen Hämatologie und der allogenen Stammzelltransplantation.“ Das Moderatoren-Duo Einsele-Knop freut sich, dass als Referentinnen und Referenten wieder namhafte Kolleginnen und Kollegen aus Berlin, Göppingen, Köln, Mannheim, München und Würzburg gewonnen werden konnten. Neben den Vorträgen vor Ort werden manche davon per Live-Stream zugeschaltet.

Teilnahme kostenlos

Die kostenlose Veranstaltung beginnt um 14:30 Uhr und endet gegen 18:45 Uhr. Nach den Vorträgen besteht die Möglichkeit zu einer umfassenden Diskussion. Wichtig ist eine Anmeldung bis spätestens 24. Januar 2024 bei Gabriele Nelkenstock unter E-Mail: info@ gn-beratung.de.

Das detaillierte Programm des Seminars findet sich unter www.ukw.de/medizinische-klinik-ii/veranstaltungen

Würzburg. Daratumumab ist ein spezifischer, künstlich hergestellter Antikörper, der gegen das Protein CD38 wirkt, das auf bestimmten Zellen, insbesondere Tumorzellen, vorkommt. Das bedeutet: Daratumumab bekämpft den Tumor direkt und unterstützt gleichzeitig das Immunsystem dabei, die Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Der Wirkstoff ist bereits für die Standardtherapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, zugelassen.

Die internationale Phase-3-Studie PERSEUS untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Daratumumab bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen. An der Studie nahmen insgesamt 709 Patientinnen und Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt wurden. Die eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (kurz: VRd-Therapie) den Wirkstoff Daratumumab subkutan. Die andere Gruppe erhielt nur die VRd-Therapie.

Subkutane Verabreichung hat weniger Nebenwirkungen als die intravenöse

„Die subkutane Verabreichung von Daratumumab, also die Injektion in das Fettgewebe unter der Haut, ist genauso wirksam wie die intravenöse Verabreichung und hat ähnliche Auswirkungen auf den Körper. Beide Verabreichungsformen sind sicher, aber die subkutane Form hat weniger Nebenwirkungen. Außerdem kann sie schneller verabreicht werden - in nur drei bis fünf Minuten. Das bedeutet, dass unsere Patientinnen und Patienten das Medikament in einer einzigen Dosis erhalten können, was bequem ist und weniger Zeit in Anspruch nimmt“, erklärt Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), Sprecher des Nationalen Tumorzentrums NCT WERA und Mitglied des European Myeloma Network.

Enorme Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms

Im Hauptfokus der Studie, die im New England Journal of Medicine publizierte wurde, stand das so genannte progressionsfreien Überleben, also die Zeit, in der die Krankheit ohne Fortschreiten oder Tod kontrolliert werden konnte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gruppe, die zusätzlich Daratumumab erhielt, einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben hatte. Generell seien Hermann Einsele zufolge bei der Erkrankung, bei der in den vergangenen zehn Jahren 14 neue Medikamente zugelassen wurden, enorme Fortschritte in der Therapie erreicht. Vor 20 Jahren war die mittlere Überlebenszeit der Betroffenen zwei bis drei Jahre. In der aktuellen Studie waren nach 48 Monaten 84,3 Prozent der Patientinnen und Patienten ohne Fortschreiten der Erkrankung, verglichen mit 67,7 % in der Gruppe ohne Daratumumab. Weitere wichtige Ergebnisse waren, dass in der Daratumumab-Gruppe mehr Studienteilnehmende ein vollständiges oder besseres Ansprechen auf die Behandlung zeigten, und auch der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einem negativen Status für eine minimale Resterkrankung höher war als in der Kontrollgruppe. Unerwünschte Ereignisse, insbesondere schwere, traten in beiden Gruppen auf, aber die Zugabe von Daratumumab führte nicht zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Neue Erstlinien-Therapie beim Multiplen Myelom definiert

Hermann Einsele zieht folgendes Fazit: „Unsere Studie zeigt, dass die Zugabe von subkutan verabreichtem Daratumumab zu einer 3er-Kombinationstherapie bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen, einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bringt. Damit haben wir eine neue Erstlinientherapie für das Multiple Myelom definiert. Die Studie verändert die Praxis.

Die Studie wurde gefördert durch das European Myeloma Network in Zusammenarbeit mit Janssen Research and Development; PERSEUS ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03710603; EudraCT-Nummer, 2018-002992-16. 

Publikation: 
Pieter Sonneveld, M.D., Ph.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Mario Boccadoro, M.D., Hang Quach, M.B., B.S., M.D., P. Joy Ho, M.B., B.S., D.Phil., Meral Beksac, M.D., Cyrille Hulin, M.D., Elisabetta Antonioli, M.D., Ph.D., Xavier Leleu, M.D., Ph.D., Silvia Mangiacavalli, M.D., Aurore Perrot, M.D., Ph.D., Michele Cavo, M.D., et al., for the PERSEUS Trial Investigators*. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. December 12, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2312054

Würzburg. Veränderungen im Darm können sich nicht nur auf die Verdauung, sondern auch auf die psychische Gesundheit und das Nervensystem auswirken. So weiß man heute, dass viele neurologische Erkrankungen wie Parkinson, Multiple Sklerose oder Depressionen mit Problemen im Darm zusammenhängen. Mehrere Publikationen haben bereits gezeigt, dass Immunzellen aus dem Darm ins Gehirn wandern können. Eine neue Erkenntnis in der ebenso komplexen wie faszinierenden Welt der Darm-Hirn-Achse hat Juniorprofessorin Dr. Rhonda McFleder vom Uniklinikum Würzburg (UKW) jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht. „In unserer aktuellen Studie zeigen wir, dass die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm keine Einbahnstraße ist. Zellen können auch vom Gehirn in den Darm wandern und so die Ausbreitung von Krankheiten vermitteln“, erklärt die Neurobiologin, die gemeinsam mit Prof. Dr. Chi Wang Ip an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW die Rolle des Immunsystems bei der Parkinson-Erkrankung erforscht. Um Diagnose und Therapie zu verbessern, ist es wichtig, die an der Kommunikation zwischen Gehirn und Darm beteiligten Zellen zu identifizieren und ihre Wege zu verstehen.

Wichtige Informationen über αSyn-Transport zwischen Gehirn und Darm 

Bei der Parkinson-Krankheit spielt eine bestimmte Ansammlung des Proteins α-Synuclein (αSyn) eine Rolle. In einem Mausmodell für Parkinson entdeckten Rhonda McFleder und ihr Team, dass diese Proteine vom Gehirn in den Darm wandern und dort Störungen verursachen. Aber wie bewegen sich diese Proteine zwischen Gehirn und Darm? Interessanterweise fanden die Forscherinnen und Forscher diese Proteinansammlungen nicht in den Neuronen, die im Darm ein autonomes enterisches Nervensystem steuern, sondern in den Makrophagen. Makrophagen, auch Fresszellen genannt, sind Teil des Immunsystems und spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und der Beseitigung von Schadstoffen im Körper. Die Einzelzellsequenzierung zeigte, dass Gehirn und Darm eine identische Teilmenge wandernder Makrophagen enthalten, die in anderen Immunorganen wie der Milz fehlt.

Einzigartige Kommunikation zwischen Gehirn und Darm fördert Parkinson und andere neurologische Erkrankungen

„Um eindeutig zu testen, ob Makrophagen vom Gehirn in den Darm wandern, haben wir eine Methode entwickelt, mit der wir Zellen im Gehirn markieren und ihre Wanderung in andere Organe verfolgen können“, schildert Rhonda McFleder ihre Untersuchungen. „Unsere Ergebnisse deuten auf eine einzigartige Kommunikation zwischen Gehirn und Darm hin und lassen vermuten, dass diese Kommunikation an der Ausbreitung der Parkinson-Krankheit beteiligt ist.“ Prof. Dr. Chi Wang Ip, stellvertretender Klinikdirektor der Neurologischen Klinik und Poliklinik am UKW und Letztautor der Studie ergänzt eine weitere wichtige Entdeckung: „Wir haben gesehen, dass Makrophagen nicht nur bei Parkinson, sondern auch unter Kontrollbedingungen vom Gehirn in den Darm wandern, was den Befunden eine breitere Relevanz für andere neurologische Erkrankungen verleiht. So wie diese Zellen die Pathologie bei der Parkinson-Krankheit vorantreiben, können sie auch die Ausbreitung der Krankheit bei anderen neurologischen Erkrankungen fördern.“

Identifikation der Zellen bietet potenzielles therapeutisches Ziel

Wie geht es weiter? Der nächste Schritt bestehe Rhonda McFleder zufolge darin, diese wandernden Zellen vollständig zu charakterisieren und die sogenannten Homing-Moleküle zu identifizieren, welche diese Zellen in den Darm leiten. „Sobald wir diese Moleküle identifiziert haben, können wir Therapeutika entwickeln, die auf sie abzielen und hoffentlich den Krankheitsverlauf bei Parkinson und anderen neurologischen Erkrankungen aufhalten.“

Neben der Neurologischen Klinik und Poliklinik waren die Arbeitsgruppen von Janos Groh, Andreas Beilhack, Jörg Vogel, Antoine-Emmanuel Saliba, James Koprich, Jonathan Brotchie und Axel Pagenstecher an der Studie beteiligt. Das Projekt wurde unterstützt durch die Alexander von Humboldt-Stiftung (Stipendium Rhonda McFleder), das Bayerische Wirtschaftsministerium, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg, die Stiftung VERUM und das damalige EU-Förderprogramm für Forschung und Innovation Horizon 2020.

Publikation:
McFleder, R.L., Makhotkina, A., Groh, J. et al. Brain-to-gut trafficking of alpha-synuclein by CD11c+ cells in a mouse model of Parkinson’s disease. Nat Commun 14, 7529 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-43224-z

Porträt von Rhonda McFleder in der Serie #WomenInScience: 
 

Mit den Krebsimmuntherapien hat sich in den vergangenen Jahren neben den klassischen Behandlungsoptionen (Chirurgie, Strahlen- & Chemotherapie) eine weitere Säule in der medizinischen Onkologie etabliert. Zu den Vorteilen personalisierter Behandlungsansätze wie der CAR-T-Zelltherapie gehört auch eine präzisere Phänotypisierung der individuellen Patientinnen und Patienten.

Digitales Abbild von molekularen und zellulären Merkmalen und klinischen Verlaufsdaten jedes Betroffenen

Für Diagnose, Therapieentscheidung und Verlaufskontrolle werden zahlreiche klinische, bildgebende, molekulare und zellanalytische Daten pro Patientin und Patient erhoben und verarbeitet. In der Gesamtheit aller Daten innerhalb eines Krankheitsbildes verbirgt sich ein enormes Potenzial, um Diagnose und Therapie für zukünftige Patientinnen und Patienten zu verbessern. Ein Ansatz zur Verwirklichung dieses Potenzials ist das Konzept des virtuellen Zwillings. Dabei werden bestimmte molekulare und zelluläre Merkmale einer Person sowie deren klinische Verlaufsdaten zu einem digitalen Abbild zusammengeführt und dieses anhand einer Reihe von Datenvariablen regelmäßig aktualisiert. Anhand von Vergleichsdaten von Krebskranken mit ähnlichen Merkmalen können durch den virtuellen Zwilling dann Prognosen zum Krankheitsverlauf oder zu verschiedenen Therapieoptionen simuliert werden.

Virtueller Zwilling für Behandlung des Multiplen Myeloms mit CAR-T-Zell-Therapien

Entsprechende Konzepte zum virtuellen Zwilling und erste, vielversprechende Modelle existieren bereits im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen. Im EU-Projekt CERTAINTY sollen nun Module für einen entsprechenden virtuellen Zwilling für die Behandlung von Krebskranken mit CAR-T-Zell-Therapien entwickelt werden. Dieses soll Ärztinnen und Ärzten zukünftig bei der Auswahl der bestmöglichen Therapie unterstützen und zudem das Gesundheitssystem durch den effizienteren Einsatz kostenintensiver Medikamente entlasten.

Der virtuelle Zwilling wird zunächst beispielhaft für das Multiple Myelom (MM), eine bösartige Erkrankung des Knochenmarkes, entwickelt. Vorgesehen ist, dass dieser die individuelle Pathophysiologie von Patientinnen und Patienten, die für zelluläre Immuntherapien in Frage kommen oder sich diesen unterziehen, umfassend wiedergibt und regelmäßig aktualisiert wird. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Integration molekularer Muster in die digitalen Berechnungsmodelle. Weitere Schlüsseltechnologien sind die Erhebung und Verarbeitung großer Datenmengen (Big Data Processing), maschinelles Lernen, personalisierte in vitro Modelle und softwaregestützte mechanistische Modelle. Ein weiterer Arbeitsschwerpunkt ist die Entwicklung von Schnittstellen, die den Datenzugriff bzw. die Interaktion zwischen verschiedenen physischen und digitalen Systemen stets unter Berücksichtigung des Datenschutzes gewährleisten.  Weitere Aspekte, die im Projekt Berücksichtigung erfahren, sind die Einbindung sozioökonomischer Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können, sowie zukünftige Anwendungen für Patientinnen und Patienten.

UKW wird das “Virtual Twin” Konzept bei der CAR-T-Zell Therapie beim Multiplen Myelom einsetzen

Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) ist in Europa als führende Institution in der Entwicklung und klinischen Anwendung innovativer Immuntherapien mit CAR-T-Zellen und T-Zell-aktivierenden Antikörpern anerkannt. Im Projekt CERTAINTY wird das UKW seine fundierte Expertise in der präklinischen, translationalen und klinischen Entwicklung von CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung des Multiplen Myeloms einbringen. Darüber hinaus wird das UKW seine Erfahrungen in der Entwicklung von KI-unterstützten Herstellungs- und Therapie-Modellen beisteuern. Ein zentrales Projektziel für das UKW in CERTAINTY ist es, das “Virtual Twin”-Konzept in präklinischen Modellen der CAR-T-Zell-Therapie zu verfeinern und perspektivisch auch in klinischen Studien zu evaluieren. Das UKW Projektteam in CERTAINTY wird von Dr. Miriam Alb am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie (Professor Michael Hudecek) an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II (Professor Hermann Einsele) geleitet. Das Team des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie koordiniert zahlreiche nationale und internationale Forschungsprojekte im Bereich der CAR-T-Zell-Therapie und des Multiplen Myeloms und verfügt über ein dichtes und lebendiges Netzwerk, das die Projektarbeit in CERTAINTY unterstützen und verstärken wird. 

Projektleitung: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie

Das Fraunhofer IZI bringt neben der Projektleitung seine Expertise im Bereich der personalisierten Medizin und molekularen Diagnostik ein. Im Rahmen des Projektes wird das Institut digitale Berechnungsmodelle entwickeln, anhand derer individuelle Krankheitsverläufe mittels molekularer bzw. genetischer Muster von Patientinnen und Patienten oder CAR-T-Zellen identifiziert werden können.
Projektkoordinatorin Dr. Kristin Reiche, Leiterin der Arbeitsgruppe Bioinformatik am Fraunhofer IZI, erläutert: "Für CERTAINTY werden wir auf bestehende computergestützte Modelle der menschlichen Biologie aufbauen. Wir möchten diese mit neuartigen Modellen für genetisch modifizierte Immunzellen wie den CAR-T-Zellen kombinieren, um den individuellen Krankheits- bzw. Therapieverlauf für Patientinnen und Patienten zu modellieren."

Das EU Konsortium »CERTAINTY – A cellular immunotherapy virtual twin for personalized cancer treatment« wird von der Europäischen Union mit knapp 10 Millionen EUR über die nächsten 4,5 Jahre gefördert.

PARTNER
Fraunhofer-Gesellschaft, Deutschland
· Fraunhofer IZI (Projektkoordination)
· Fraunhofer SCAI
· Fraunhofer IMW
Universitätsmedizin Leipzig, Deutschland
Singleron Biotechnologies GmbH, Deutschland
Collaborate Project Management, Deutschland
Myeloma Patients Europe AISBL, Belgien
TriNetX Oncology GmbH, Deutschland
Masaryk University, Tschechische Republik
Information Technology for Translational Medicine, Luxemburg
Universitätsklinikum Würzburg, Deutschland
Institut Curie, Frankreich
University of Namur, Belgien
Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht, Niederlande
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), Niederlande
HealthTree Foundation, USA
Roche Pharma AG, Schweiz