Würzburg. Stellen Sie sich eine zerknitterte Zeitung vor. Im dreidimensionalen Raum nimmt sie viel mehr Platz ein, aber die gleichen Informationen und Nachrichten befinden sich immer noch auf einer niederdimensionalen Struktur, der Zeitung selbst. Um besser lesen zu können, muss die flache Form der Zeitung wiederhergestellt werden. Ähnliches macht MARBLE mit den neuronalen Aktivitätsmustern im Gehirn. Die KI-Methode reduziert diese komplexen, hochdimensionalen Datensätze auf einfache Strukturen, so genannte Mannigfaltigkeiten. MARBLE steht für MAnifold Representational Basic Learning. 

Robert Peach, Physiker und Computational Neuroscientist in der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), und Adam Gosztolai, Mathematiker an der Medizinischen Universität Wien, entwickelten MARBLE gemeinsam mit ehemaligen Kollegen und Vorgesetzten vom Imperial College in London und der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in der Schweiz. Ihre technische Innovation, die das alltägliche Leben auf vielfältige Weise verbessern könnte, stellen Gosztolai und Peach als Erstautoren in der renommierten Fachzeitschrift Nature Methods vor. 

MARBLE erkennt und interpretiert neuronale Hirnaktivitäten 

Hinter der Entwicklung des computergestützten Werkzeugs MARBLE steht eine zentrale Frage: Verwenden zwei Gehirne bei der Lösung ähnlicher Aufgaben gleiche oder unterschiedliche Denkstrategien? Statt alle Neuronen einzeln zu untersuchen, betrachtet MARBLE nur Ausschnitte der Aktivität und vergleicht sie zwischen verschiedenen Spezies und Aufgaben. Dazu zerlegt MARBLE die neuronalen Signale in charakteristische Aktivitätsmuster, die Robert Peach „Puzzleteile“ nennt. Um mit den geschwungenen Strukturen umzugehen, die bei komplexen, nichtlinearen Hirnprozessen häufig auftreten, verwenden die Wissenschaftler ein spezialisiertes geometrisches Deep-Learning-Netzwerk, das die Puzzleteile in ihrer Dynamik, also ihrer Bewegung in Raum und Zeit, erkennt und in eine verständliche Form bringt. 

Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Individuen finden, ohne sie in ein starres Schema zu pressen

Die Forscher testeten MARBLE an künstlichen neuronalen Netzen, simulierten Systemen und echten Hirndaten von Primaten und Nagetieren. Dabei fanden sie wiederkehrende Muster, die mit Denkprozessen wie Entscheidungsfindung oder Anpassung an neue Situationen zusammenhängen. „Das heißt, wenn verschiedene Tiere die gleiche Strategie anwenden, teilen sie sich diese Puzzleteile, betten sie aber in ihre eigene, individuell gekrümmte Struktur ein“, erklärt Robert Peach. Und das sei der entscheidende Vorteil gegenüber bisherigen Methoden. MARBLE kann eine gemeinsame Struktur im Denken erkennen, ohne die einzigartige „Sprache“ jedes Gehirns zu ignorieren. 

Während herkömmliche Methoden oft nur statische Muster betrachten oder Daten über viele Experimente hinweg mitteln, erkennt MARBLE zeitliche Veränderungen in den Signalen und kann so feine Unterschiede zwischen den Denkstrategien erkennen. Peach: „Unser Ansatz arbeitet mit nur wenigen Vorgaben von außen und ohne feste Verhaltensregeln, so dass die Analyse objektiver bleibt.“

Präzisere Steuerung von Prothesen und anderen Hilfsmitteln

Vor allem Menschen mit motorischen Einschränkungen könnten von dieser technischen Innovation profitieren. Denn wenn man besser versteht, wie das Gehirn im Laufe der Zeit arbeitet, lassen sich fortschrittlichere Gehirn-Computer-Schnittstellen entwickeln, die eine präzisere Steuerung von Prothesen und anderen Hilfsmitteln ermöglichen. Dieses Ziel verfolgt unter anderem der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte transregionale Sonderforschungsbereich (SFB) TRR 295 ReTune, in dem sich das UKW gemeinsam mit der Charité - Universitätsmedizin Berlin mit spezifischen Aspekten von Störungen motorischer Netzwerke beschäftigt. Daher wurde auch die Forschung von Robert Peach im Rahmen von ReTune gefördert. Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie am UKW, ist stellvertretender Sprecher des TRR, der im vergangenen Sommer in die zweite Förderphase ging. 

Fortschritte in Gesundheitsversorgung, Barrierefreiheit und Mensch-Computer-Interaktion

Darüber hinaus hilft das Forschungsprojekt, besser zu verstehen, wie das gesunde Gehirn Aufmerksamkeit steuert und Neues lernt. Diese Erkenntnisse könnten neue Ansätze für die kognitive Leistungssteigerung oder die Rehabilitation nach Schlaganfällen inspirieren. Selbst alltägliche Technologien – wie digitale Assistenten oder tragbare Geräte – könnten von Algorithmen profitieren, die sich daran orientieren, wie das Gehirn komplexe Aufgaben in Echtzeit bewältigt. Robert Peach fasst zusammen: „Wenn wir lernen, die verborgenen Muster hinter neuronalen Prozessen zu entschlüsseln, können wir Werkzeuge entwickeln, die natürlicher mit unserem Geist und Körper interagieren – mit möglichen Fortschritten in Gesundheitsversorgung, Barrierefreiheit und der Mensch-Computer-Interaktion.“

Im nächsten Schritt will das Team MARBLE auf komplexere Datensätze und verschiedene Spezies anwenden und eng mit klinischen Partnern zusammenarbeiten, um das Potenzial für die Behandlung von Bewegungsstörungen zu erforschen. Außerdem sollen die zugrundeliegenden mathematischen Methoden weiterentwickelt und verfeinert werden, um genauere Einblicke in die dynamischen Prozesse des Gehirns zu gewinnen.

Das Forschungsprojekt wurde gefördert von der DFG im Rahmen von ReTune sowie vom Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), dem Human Frontiers Science Programme und dem schweizerischen Blue Brain Project.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation

Publikation: 
Gosztolai, A., Peach, R.L., Arnaudon, A. et al. MARBLE: interpretable representations of neural population dynamics using geometric deep learning. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-024-02582-2

Research Briefing: www.nature.com/articles/s41592-024-02581-3
 

Würzburg. Im Februar 2022 erhielt Maik Luu als Erstautor einer Studie, die ihn damals von Marburg nach Würzburg führte, den Emerging Investigators EHA-EBMT Joint Fellowship Award in the Field of Cell Therapy and Immunotherapy. Der Preis ist eine gemeinsame Auszeichnung der European Hematology Association (EHA) und der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) für aufstrebende Nachwuchsforschende, die in der präklinischen oder klinischen Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien oder anderen immun- und zellbasierten Therapien tätig sind. 

Drei Jahre später, am 8. Februar 2025, erhielt seine Doktorandin Sarah Staudt beim EBMT-EHA 7th European CAR T-cell Meeting im französischen Straßburg den gleichen mit 10.000 Euro dotierten Preis. Als Erstautorin leitete die Naturwissenschaftlerin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) eine vielversprechende Studie, deren Ergebnisse ihr Arbeitsgruppenleiter, Juniorprofessor Dr. Maik Luu, als Seniorautor auf Europas größtem CAR-T-Zell-Treffen in Straßburg vorstellte. Sie fanden heraus, dass das Stoffwechselprodukt Pentanoat das Immunsystem stärken kann, indem das Postbiotikum den Zellstoffwechsel und die Genregulation beeinflusst - was neue Wege für effektivere Immuntherapien eröffnen könnte. 

„Es ist eine große Ehre für unser junges Labor, dass wir uns gegen so viele ebenso gute Kolleginnen und Kollegen durchsetzen konnten. Und es ist ein schönes Signal, dass die Community sieht, wie wichtig unsere Arbeit ist und wie viel man in Zukunft daraus machen kann“, sagt Maik Luu. Gleichzeitig bedankt er sich bei den zahlreichen Kooperationspartnerinnen und -partnern für die tolle Teamarbeit und vor allem bei Sarah Staudt, die alles mitbringt, was man sich als Nachwuchswissenschaftlerin wünscht: Intelligenz, Fleiß, Selbstständigkeit und Ausdauer. 

Postbiotikum korreliert mit Überleben nach CAR-T-Zelltherapie

Im Fokus der Arbeitsgruppe von Maik Luu steht das Darmmikrobiom und die Frage, welche Rolle die Mikroorganismen beziehungsweise konkret die Stoffwechselprodukte der Darmbakterien für den Erfolg von Immuntherapien mit Antikörpern oder speziellen Abwehrzellen spielen. Dazu analysierten sie gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus Regensburg Stuhlproben von Patientinnen und Patienten vor der Gabe einer CAR-T-Zelltherapie und verglichen sie mit dem Therapieansprechen. „Tatsächlich korreliert Pentanoat, eine kurzkettige Fettsäure, mit dem Überleben der Patientinnen und Patienten. Mehr Pentanoat im Stuhl bedeutet also ein besseres Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie“, erklärt Sarah Staudt. Im nächsten Schritt untersuchte das Team, wie sich das Stoffwechselprodukt Pentanoat nutzen lässt, um die CAR-T-Zellen gezielt zu verbessern. Im in vivo-System der Maus konnte bestätigt werden, dass eine Reprogrammierung der CAR-T-Zellen langfristig zu einer besseren Tumorkontrolle führt.

Stoffwechselprodukte des Darmbakteriums werden von Immunzellen verstoffwechselt, was sie aktiver und fitter macht

„Obwohl das Protokoll, also der Einbau des Pentanoats in den Energiestoffwechsel der T-Zelle, so einfach ist, war der Effekt bahnbrechend“, kommentiert Maik Luu. Und natürlich wollte das Team wissen, warum dieses so genannte Postbiotikum eine solche Wirkung auf das Immunsystem hat. Was macht das Pentanoat in der Zelle? „Diese kleinen Substanzen machen tausend Dinge in der Zelle. Es ist nicht ein Mechanismus, sondern es sind viele, die gleichzeitig wirken“, sagt Luu. 

Die wichtigsten Ergebnisse: Es findet eine epigenetische Modulation statt. Pentanoat verändert zelluläre Prozesse und genetische Kontrollmechanismen. Zum einen wird die T-Zelle zytotoxischer, kann also Krebszellen effektiver bekämpfen, zum anderen wird die Zelle metabolisch aktiver, also fitter. Das, so Luu, sei wohl der interessanteste Punkt der Untersuchungen. Denn sie konnten zeigen, dass Stoffwechselprodukte des Bakteriums von Immunzellen verstoffwechselt werden und auch dort in einen Stoffwechsel gelangen, der wiederum die Zelle neu programmiert. Sarah Staudt erklärt: „Um zu überprüfen, wo die Pentanoat-Atome im Zellstoffwechsel landen, haben wir sie mit schweren Isotopen markiert und massenspektrometrisch verfolgt. Dabei zeigte sich, dass Pentanoat in den Citratzyklus aufgenommen wird, also in den zentralen Stoffwechselweg in den Mitochondrien, der die Zelle mit Energie versorgt. Die Substanz verändert den Stoffwechsel nicht nur indirekt, sondern greift direkt in die biochemischen Abläufe ein. Das führte dazu, dass die T-Zellen weniger erschöpft waren und in einen aktiveren, jüngeren Zustand zurückkehrten“. 

Diese Verbindung zwischen Mikroben und menschlichen Immunzellen könnte den jungen Forschenden zufolge genutzt werden, um die Wirksamkeit von Immuntherapien zu verbessern. „Es gibt wohlgemerkt Trilliarden von Bakterien mit noch mehr Stoffwechselprodukten“, erinnert Maik Luu. Die Substanz Pentanoat, mache neben ihren Bruder- und Schwestermolekülen vielleicht nur einen Bruchteil der Postbiotika aus, aber die Studie zeige, dass die Menge nicht unbedingt den Unterschied macht und Pentanoat durchaus ein prädiktiver Biomarker sein kann, der sich kostengünstig und sicher für therapeutische Zwecke nutzen ließe.

Preprint des Papers „Metabolization of microbial postbiotic pentanoate drives anti-cancer CAR T cells“:
Sarah Staudt, Fabian Nikolka, Markus Perl, Julia Franz, Noémi Leblay, Xiaoli-Kat Yuan, M Larrayoz, Teresa Lozano, Linda Warmuth, Matthias A. Fante, Aistė Skorupskaitė, Teng Fei, Maria Bromberg, Patxi San Martin-Uriz, Juan Roberto Rodriguez-Madoz, Kai Ziegler-Martin, Nazdar Adil Gholam, Pascal Benz, Phuc-Huu Tran, Fabian Freitag, Zeno Riester, Christoph Stein-Thoeringer, Michael Schmitt, Karin Kleigrewe, Justus Weber, Kira Mangold, Patrick Ho, Hermann Einsele, Felipe Prosper, Wilfried Ellmeier, Dirk Busch, Alexander Visekruna, John Slingerland, Roni Shouval, Karsten Hiller, Juan José Lasarte, José Ángel Martinez-Climent, Patrick Pausch, Paola Neri, Marcel van den Brink, Hendrik Poeck, Michael Hudecek, Maik Luu. Metabolization of microbial postbiotic pentanoate drives anti-cancer CAR T cells. bioRxiv 2024.08.19.608538; doi: doi.org/10.1101/2024.08.19.608538

Zur CAR-T-Zelltherapie 
Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament der Patientin oder dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören.
 

Würzburg. Die Viszeralchirurgie begeisterte Prof. Dr. Nicolas Schlegel von Anfang an. „Die Vielfalt und Komplexität der Chirurgie zwischen Hals und Enddarm ist absolut faszinierend. Die größte Motivation war aber die Möglichkeit, den Patientinnen und Patienten mit einem einzigen Eingriff in kurzer Zeit zu helfen“, schwärmt Nicolas Schlegel. Seine Leidenschaft gilt aber nicht nur der Patientenversorgung. Auch die Forschung liegt dem 45-jährigen Oberarzt am Herzen: „Ich möchte als Kliniker die Forschung aktiv mitgestalten, also ein akademischer Chirurg sein!“ Professor Christoph-Thomas Germer, Direktor der Klinik für Chirurgie I, unterstützte diesen Wunsch von Anfang an. Und somit wurde im Jahr 2019 am Uniklinikum Würzburg (UKW) eine deutschlandweit einmalige W3-Professur für Experimentelle Viszeralchirurgie eingerichtet, die Schlegel als Clinician Scientist im Tenure-Track-Verfahren besetzte. Der Brückenbauer zwischen Chirurgie und translationaler Forschung hat sich bewährt. Die Universitätsmedizin Würzburg hat nun einen Lehrstuhl für Experimentelle Viszeralchirurgie eingerichtet, den Nicolas Schlegel seit Dezember 2024 leitet.

Zweitgrößtes Chirurgisches Studienzentrum in Deutschland

Eine der wichtigsten Einrichtungen im Rahmen seiner Tenure-Track-Professur war sicherlich die Gründung des Chirurgische Studienzentrums. „Damit haben wir eine Struktur geschaffen, die es uns ermöglicht, mit einem eigenen Studienteam systematisch Patientinnen und Patienten in große überregionale klinische Studien einzuschließen, aber auch eigene Studien durchzuführen“, sagt Nicolas Schlegel. „Vor fünf Jahren haben wir nur 22 Patientinnen und Patienten für chirurgische Studien rekrutiert, im vergangenen Jahr waren es bereits 360. Damit sind wir das nach Heidelberg das zweitgrößte chirurgische Studienzentrum in Deutschland.“ Das Rückgrat des Studienzentrums, das von Oberarzt PD Dr. Matthias Kelm geleitet wird, bilden zwei Study Nurses und drei Studienärztinnen, die sich eine Stelle teilen. Viele der Studien sind klassisch technisch orientiert, etwa ob man beim Verschluss der Bauchnaht ein Netz einlegen sollte, um einen Narbenbruch zu verhindern. „Traditionsgemäß wurden in der Chirurgie immer nur Erfahrungen weitergegeben, aber wenig systematisch überprüft, weil auch die Infrastruktur fehlte. Die haben wir jetzt“, so Schlegel, der für die übergeordnete Koordination des Studienzentrums zuständig ist.

Zwei Tage Forschung, drei Tage Klinik und allgegenwärtig Lehre

Wie sieht der Alltag eines Experimentellen Viszeralchirurgen aus? „Zwei Tage pro Woche widme ich mich der Forschung, drei Tage pro Woche stehe ich im OP, und die Lehre ist natürlich allgegenwärtig“, berichtet Schlegel. „Allerdings musste ich zugunsten der Forschung mein chirurgisches Spektrum einschränken und mich auf das konzentrieren, worin ich spezialisiert bin und was ich in höchster Qualität leisten kann: die endokrinologische Chirurgie. Das heißt, ich operiere vor allem Schilddrüsen und Nebenschilddrüsen.“ In der Grundlagenforschung ist Nicolas Schlegel mit insgesamt drei persönlichen Schwerpunkten breiter aufgestellt: chronisch entzündliche Darmerkrankungen, kolorektale Karzinome sowie Veränderungen nach bariatrischer Chirurgie. In der klinischen Forschung beschäftigt er sich mit der Endokrinen Chirurgie und Aspekten aus der perioperativen Medizin.

Stabilisierung der Darmbarriere als wichtiges Ziel

Im größten Projekt wird die Fehlregulation der Darmbarriere bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Dies geschieht unter anderem an Organoid-Modellen. „Wir sammeln hierfür bei Operationen anfallendes Restgewebe, das uns Patientinnen und Patienten spenden und züchten daraus Darmepithelstrukturen“, erklärt Nicolas Schlegel. „Viele Aspekte der Darmbarriere sind bereits verstanden, aber wir müssen noch Angriffspunkte validieren, damit schädliche Bakterien und Krankheitserreger nicht durch die Zellschicht des Darms ins Körperinnere eindringen und Entzündungen auslösen.“
Die Organoid-Technologie kommt auch in der Tumorforschung zum Einsatz. Nicolas Schlegel leitet den vom Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) geförderten Leuchtturm „Präklinische Modelle“, um Proof-of-Concept-Studien für alle Forschenden im BZKF-Netzwerk zu beschleunigen. Organoidmodelle reduzieren Tierversuche. Doch ganz ohne Tierversuche geht es nicht. So hält das UKW verschiedene chirurgische Tiermodelle vor, zum Beispiel für die Adipositaschirurgie. Hier wird seit Jahren erfolgreich ein Roux-en-Magen-Bypass zur Gewichtsreduktion eingesetzt. Die Prozesse, die nach der Veränderung der Magen-Darm-Passage ablaufen, wie Appetitregulation, metabolische Verbesserung des Stoffwechsels, Veränderung des Mikrobioms etc. sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. „Wenn wir aber verstehen, was nach dem chirurgischen Eingriff passiert, können wir vielleicht auch molekulare Ziele entwickeln und diese in eine medikamentöse Therapie umsetzen, um die Patientinnen und Patienten auf die Operation vorzubereiten“, sagt Nicolas Schlegel.

Präkonditionierung sei das Stichwort, was Nicolas Schlegel zur Prähabilitation führt. Auch das gehört zur Viszeralchirurgie: den Körper optimal auf die Operation vorbereiten, um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen, Schäden zu minimieren und die Genesung zu fördern. Hier zeigen die so genannten Fast-Track-Programme bereits Erfolge: Die Operierten sind schneller wieder fit, früher zu Hause, und es gibt weniger Komplikationen.

Den Patienten von der Zelle bis zur Naht verstehen

Als Brückenbauer müsse er von jedem Bereich mindestens so viel verstehen, dass er die Kolleginnen und Kollegen aus der Grundlagenforschung, der klinischen Forschung und der Chirurgie zusammenbringen, ihre Fragen verstehen oder formulieren helfen kann, um das Fach weiterzuentwickeln. Denn die Forschung des Lehrstuhls ist so vielfältig wie die Viszeralchirurgie selbst: Sie reicht von molekularen Zusammenhängen über technische Aspekte bis hin zu der Frage, wie der Körper auf den chirurgischen Eingriff reagiert und wie das Zugangstrauma minimalisiert werden kann. „Chirurgie bedeutet nicht einfach, zwei Enden zusammenzunähen und zu hoffen, dass es heilt“, sagt Schlegel, der die Forschungsprojekte supervidiert. „Wir müssen den Patienten von der Zelle bis zur Naht verstehen. Wir müssen verstehen, wie die Zelle und das Gewebe auf unsere Eingriffe reagiert. Erst dann können wir präventiv oder therapeutisch eingreifen.“

Diese Denkweise möchte er auch dem Nachwuchs vermitteln. Hier habe er eine Vorbildfunktion. „Die Chirurginnen und Chirurginnen von morgen sollen molekulare Grundlagen verstehen, Studien beurteilen können, und lernen, dass sich Forschung und Chirurgie durchaus miteinander verbinden lassen“, bemerkt Schlegel, der derzeit vier naturwissenschaftliche und zwölf medizinische Doktorandinnen und Doktoranden betreut. Generell habe das UKW eine ideale Größe, in der sich die grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Fächer und Bereiche begegnen und zusammenarbeiten können. Damit das so bleibt und gegebenenfalls noch besser wird, engagiert sich Nicolas Schlegel in verschiedenen Gremien.

Werdegang von Nicolas Schlegel

Nicolas Schlegel wurde 1979 in Lörrach geboren, wuchs in Donaueschingen auf und kam im Sommersemester 2000 zum Medizinstudium nach Würzburg. Nach dem Physikum begann er seine Doktorarbeit in der Neuroanatomie und gab als Tutor Präparierkurse am Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Würzburg. Nach dem Staatsexamen im Jahr 2006 arbeitete Nicolas Schlegel zunächst als wissenschaftlicher Assistent in der Grundlagenforschung, unterrichtete Studierende in Anatomie und schuf so den Grundstein für seine heutige Tätigkeit. Im Jahr 2009 wurde er Assistenzarzt an der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie des UKW, wo er 2015 die Facharztprüfung ablegte. Ein Jahr später übernahm er die Leitung des Schwerpunktes Endokrine Chirurgie, 2018 wurde er zum außerplanmäßigen Professor ernannt, im Jahr darauf erhielt er den Ruf auf die W3-Professur für Experimentelle Viszeralchirurgie und im Dezember 2024 auf den gleichnamigen Lehrstuhl. Nicolas Schlegel ist verheiratet, hat zwei Kinder und lebt mit seiner Familie bei Kitzingen.

Details zum Lehrstuhl Experimentelle Viszeralchirurgie und zum Team finden Sie hier. 

Text: KL /Wissenschaftsredaktion

Würzburg. In ihrem Sachbuch „Babygesänge. Wie aus Weinen Sprache wird“ führt Prof. Dr. Kathleen Wermke ihre Leserinnen und Leser auf über 200 Seiten unterhaltsam und fundiert mit zahlreichen Hörbeispielen in die geheimnisvolle Klangwelt der Babys ein. Brabbeln, Quieken, aber auch Schreien und Weinen sind für sie wie Magie. Und diese Magie scheint die Leiterin des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen am Uniklinikum Würzburg (UKW) auf die Leserschaft übertragen zu haben. Denn Kathleen Wermkes Buch wurde jetzt in Österreich zum besten Wissenschaftsbuch des Jahres in der Kategorie Medizin/Biologie gekürt. 

Ehre und Anerkennung

Die Wahl erfolgt in einem mehrstufigen Prozess. Eine Fachjury aus den Bereichen Wissenschaft, Forschung, Wissenschaftsjournalismus, Büchereien und Buchbranche wählt zunächst in vier Kategorien jeweils fünf Bücher aus, aus denen dann in einer Publikumswahl die Siegertitel ermittelt werden. „Ich danke allen, die für mein Buch gestimmt haben. Es ist eine große Ehre für mich und eine Anerkennung meiner langjährigen Arbeit“, freut sich Kathleen Wermke. Auch der österreichische Minister Martin Polaschek vom Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Forschung (BMBWF) freut sich über das große Publikumsinteresse an der Wahl und gratuliert den Autorinnen und Autoren der Siegerbücher: „Die Wahl zum besten Wissenschaftsbuch ist fixer Teil der Wissenschaftskommunikation des BMBWF und ich darf alle Forscherinnen und Forscher ermutigen, ihr Wissen auch weiterhin mit einer breiten Öffentlichkeit zu teilen.“

Babys in Frankreich und Japan weinen anders als in Deutschland

Kathleen Wermke erforscht seit Jahrzehnten das Weinen und die vorsprachlichen Lautäußerungen von Säuglingen und Kleinkindern auf fast allen Kontinenten. Obwohl alle Neugeborenen in der Lage sind, jede noch so komplexe Lautsprache der Welt zu erlernen, zeigen sich kulturelle Unterschiede bereits in den ersten Lauten, die Babys von sich geben. Französische Babys weinen mit Akzent, japanische und schwedische Neugeborene weinen deutlich komplexer als deutsche Säuglinge. In der Lamnso-Sprache der Nso, einem ländlichen Volk im Nordwesten Kameruns, gibt es sogar acht Tonhöhen plus spezifische Tonhöhenverläufe. Die Verhaltensbiologin und Medizinanthropologin schließt daraus, dass bereits im letzten Drittel der Schwangerschaft eine Prägung durch die Sprachmelodie der Mutter stattfindet. Kaum auf der Welt, imitieren die Kinder diese Melodiemuster. Wermke ist überzeugt, dass ein besseres Verständnis des Säuglingsgesangs dazu beitragen kann, die körperlichen und kognitiven Anstrengungen zu würdigen, die Babys leisten, um mit ihrer Umwelt akustisch in Kontakt zu treten und über die Stimme eine emotionale Bindung zu ihren Bezugspersonen aufzubauen. 

Wertschätzung des musikalischen Urgesangs aus dem sich die gesprochene Sprache entwickelt

Sie versteht ihr Buch keineswegs als Ratgeber zur Sprachförderung. Sie möchte lediglich Erwachsene, nicht nur Eltern, dazu anregen, Babys einfach mal zuzuhören, ihre stimmlichen Botschaften wertzuschätzen und zu akzeptieren, dass diese emotionale Sprache der Weg zur Sprache ist. „Das Weinen und die vorsprachlichen Lautäußerungen, mit denen Gefühle und Bedürfnisse ausgedrückt werden, sind ein musikalischer Urgesang, der dem Gesang mancher Tiere ähnelt. Aber erst aus dem Babygesang entwickelt sich die gesprochene Sprache“, berichtet Kathleen Wermke, die derzeit mit Unterstützung der Carl Friedrich von Siemens Stiftung an einem Fachbuch arbeitet. 

Kathleen Wermke forschte und lehrte viele Jahre am Institut für Anthropologie der Charité in Berlin bevor sie im Jahr 2003 an die Poliklinik für Kieferorthopädie des UKW wechselte, um dort in enger Kooperation mit der Kinderklinik, der Hals-Nasen-Ohren-Klinik und der Kinderneurochirurgie das interdisziplinäre Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen aufzubauen. So entstand im Laufe der Jahre eine weltweit einzigartige Datenbank von Babylauten. Diese Daten ermöglichen es, die normale Sprachentwicklung sowie Einflussfaktoren wie Fehlbildungen, Hörstörungen oder Umweltbedingungen zu analysieren, Entwicklungsstörungen frühzeitig zu erkennen und gezielte Fördermaßnahmen zu entwickeln.

Alle Wissenschaftsbücher 2025 auf einen Blick: 

• Naturwissenschaft / Technik: Paulina Rowińska: Mapmatics. Wie Karten unser Weltbild prägen (Aufbau)
• Medizin / Biologie: Kathleen Wermke: Babygesänge. Wie aus Weinen Sprache wird (Molden)
• Junior-Wissensbücher: Lotte Stegeman, Mark Janssen: Die Gefühle der Tiere. Von eifersüchtigen Affen, ängstlichen Hunden und pfiffigen Ratten (Rotfuchs), ab 8
• Geistes- / Sozial- / Kulturwissenschaften: Gerhard Ammerer, Nicole Bauer, Carlos Watzka: Dämonen (Verlag Anton Pustet)
   

Text: KL / Wissenschaftskommunikation UKW 
 

Würzburg. Die Ursachen des Fibromyalgie-Syndroms (FMS), einer Erkrankung mit chronischen Schmerzen in mehreren Körperregionen, Schlafstörungen, Erschöpfung und häufig psychischen Begleitsymptomen, sind nach wie vor unklar. Während das FMS früher als Erkrankung des rheumatischen Formenkreises („Fibrositis“) angesehen wurde, setzte sich später die Auffassung durch, dass die Beschwerden durch eine veränderte Schmerzverarbeitung im Zentralnervensystem entstehen, also primär „Kopfsache“ sind. Zu dieser Diskussion konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Claudia Sommer von der Klinik für Neurologie seit 2013 wiederholt beitragen, unter anderem mit dem erstmaligen Nachweis, dass kleine Nervenfasern in der Haut beim FMS in ihrer Struktur und Funktion verändert sind.

Bei 35 Prozent greifen Autoantikörper Strukturen des peripheren Nervensystems an

Ihre neuesten Ergebnisse, die eine eindeutige Beteiligung des Immunsystems bei einer Untergruppe der FMS-Patienten und Patientinnen zeigen, hat die Arbeitsgruppe jetzt in der Fachzeitschrift PAIN veröffentlicht. Die Medizindoktorandin Anastasia Barcic fand heraus, dass bei über 35 % der vom FMS Betroffenen Autoantikörper vorliegen, die gegen Strukturen des peripheren Nervensystems gerichtet sind.

Brennschmerz bei Bindung der Autoantikörper an Nervenzellen mit Capsaicin-Rezeptor

Die naturwissenschaftliche Doktorandin Sabine Seefried vertiefte die Untersuchungen, indem sie durch Immunmarkierungen mit verschiedenen Antikörpern genau bestimmte, an welche Strukturen des peripheren Nervensystems die Autoantikörper der Patientinnen und Patienten binden. Dabei entdeckte sie unterschiedliche Muster, die bestimmte Untergruppen der Betroffenen charakterisierten. Interessanterweise gab es einen Zusammenhang zwischen den betroffenen Strukturen und den Symptomen: In der Patientengruppe, bei der die Autoantikörper an Satellitenzellen banden, also an Zellen, die die Nervenzellen im Spinalganglion umgeben, war die Schmerzintensität höher. In der Gruppe, in der die Autoantikörper an Nervenzellen banden, die den Capsaicin-Rezeptor enthalten, also Sensoren für Schärfe und Hitze, war häufiger ein Brennschmerz vorhanden.  

„Diese und andere Befunde deuten darauf hin, dass die Autoantikörper nicht nur eine Reaktion des Körpers auf die Krankheit sind, sondern wahrscheinlich ursächlich mit den Symptomen zusammenhängen“, fasst Claudia Sommer die neuesten Forschungsergebnisse zusammen.

Weitere Erkenntnisse könnten neue, gezieltere Therapien ermöglichen

Das nächste Ziel der Arbeitsgruppe ist es, herauszufinden, gegen welche Zielstrukturen sich die Antikörper genau richten. Für einzelne Fälle konnte dies bereits gezeigt werden. So wurden zum Beispiel Antigene identifiziert, die auch bei der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen oder im Serotoninsystem, einem wichtigen Neurotransmittersystem. Die genaue Identifizierung der Zielstrukturen würde es ermöglichen, mehr über die Funktion der Autoantikörper und ihre mögliche Rolle in der Pathophysiologie der Erkrankung zu erfahren. Dies könnte auch den Weg zu einer neuen, zielgerichteten Therapie für Betroffene ebnen.

Das Forschungsprojekt wurde vom Evangelischen Studienwerk Villigst und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziell unterstützt.
 

Würzburg. In den 1950er Jahren entdeckte die italienische Neurobiologin Rita Levi-Montalcini den Nerve Growth Factor (NGF), ein Schlüsselmolekül für die Entwicklung, das Überleben und die Regeneration von Nervenzellen. Für die Isolierung und Charakterisierung des Nervenwachstumsfaktors erhielt Rita Levi-Montalcini 1986 gemeinsam mit Stanley Cohen den Nobelpreis. 

„Eigentlich hätte Viktor Hamburger als Dritter im Bunde den Nobelpreis verdient“, meint Prof. Dr. Michael Sendtner, Direktor des Instituts für Klinische Neurobiologie am Uniklinikum Würzburg (UKW). „Denn die bahnbrechenden Arbeiten zur Entwicklung und Funktion des Nervensystems fanden im Labor von Viktor Hamburger in St. Louis, USA, statt. Gemeinsam mit Levi-Montalcini prägte der deutsch-amerikanische Entwicklungsbiologe, der einst bei Nobelpreisträger Hans Spemann promovierte, den Begriff Neurotrophin“. 

NGF ist nur der erste Vertreter der Neurotrophine, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems entscheidend sind

Neurotrophine wie NGF sind eine Untergruppe der neurotrophen Faktoren, mit denen sich Michael Sendtner seit mehr als 40 Jahren beschäftigt. Dank seiner wegweisenden Studien gehört die Würzburger Universitätsmedizin zu den weltweit führenden Labors auf diesem Gebiet. Um die Perspektiven von Neutrophinen bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems zu beleuchten, drehte Barbara Bernardini, Biologin, Wissenschaftsredakteurin und Filmproduzentin, Anfang 2025 mit der Crew ihrer Agentur Oneframe einen Teil der Dokumentation „The Brain Makers: The Inside Story of the Discovery and Potential of Neurotrophins" in Würzburg. 

Die erste Episode mit dem Titel ‚War, chickens and snakes‘ schildert den schwierigen Weg von Rita Levi-Montalcini, der zur Entdeckung des NGF führte. Erstmals zum Einsatz kam NGF zur Behandlung einer schweren und seltenen Augenkrankheit, die die Hornhaut betrifft. In den 90er Jahren wurde NGF bei einem Mädchen getestet, das zu erblinden drohte. Mit Erfolg. Viele Jahre und Studien später brachte das biopharmazeutische Unternehmen Dompé den ersten rekombinanten menschlichen NGF (rhNGF) auf den Markt, der 2017 in der EU zugelassen wurde. Dompé ist auch Sponsor der Dokumentation. 

Tiefe Hirnstimulation bescherte neurotrophen Faktoren ein Comeback

Kennengelernt haben sich Barbara Bernardini und Michael Sendtner im Juni 2024 in Rom, als der Würzburger auf einem Symposium von Nature Neuroscience einen Vortrag über seine Arbeiten zur Rolle neurotropher Faktoren bei der dysregulierten Plastizität im Gehirn von Parkinson- und Dystonie-Patienten hielt. Michael Sendtner und seine Kolleginnen und Kollegen hatten bereits Ende der 80er und Anfang der 90er Jahre am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München unter der Leitung von Hans Thoenen herausgefunden, dass neurotrophe Faktoren zwar die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Motoneuronerkrankungen absterbenden Nervenzellen retten können, nicht aber deren Funktion. Klinische Studien haben dies bestätigt. „Damit gerieten die neurotrophen Faktoren zunächst ins Abseits“, blickt Sendtner zurück. „Doch die Entdeckung, dass der Erfolg der Tiefen Hirnstimulation bei neurodegenerativen Erkrankungen mit der Regulation neurotropher Faktoren zusammenhängt, hat sie wieder ins öffentliche Interesse gerückt“.

Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) spielt zentrale Rolle bei der Reaktivierung von Synapsen

Bei einer neurodegenerativen Erkrankung verlieren Nervenzellen nach und nach ihre synaptische Funktion und gehen zugrunde. Würde man erst in diesem fortgeschrittenen Stadium eingreifen, wäre laut Sendtner nichts gewonnen. Vielmehr müsse man bereits in der ersten Phase ansetzen, in der die synaptische Plastizität und Kommunikation gestört ist. Dies sei mit der Tiefen Hirnstimulation möglich. „Der Hirnschrittmacher kann mit milden elektrischen Impulsen die Nervenzellen stimulieren und entsprechend aktivieren, was zu langfristigen Veränderungen der synaptischen Aktivität führt“, sagt Prof. Dr. Jens Volkmann. Der Direktor der Klinik für Neurologie und enge Forschungspartner von Michael Sendtner beschäftigt sich seit Jahrzehnten mit der THS zur Behandlung von Bewegungsstörungen.

Der genaue Mechanismus, warum die Tiefe Hirnstimulation (THS) bei Bewegungsstörungen wie Parkinson oder Dystonien so erfolgreich ist, ist noch nicht vollständig verstanden. Eine Erklärung könnte der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) liefern. Ursprünglich als Überlebensfaktor angesehen, hat sich der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor als Regulator der synaptischen Plastizität erwiesen. Die THS stimuliert die Freisetzung von BDNF, der wiederum den synaptischen Schaltkreis reaktiviert.

Substantia Nigra verblasst bei Morbus Parkinson

In der benachbarten Neuropathologie der Universität Würzburg konnte Privatdozentin Dr. Camelia Maria Monoranu Sendtners Untersuchungen an Tiermodellen anhand ihrer großen Hirnsammlung von Patientinnen und Patienten mit Parkinson bestätigen. Bei Morbus Parkinson sind die BDNF-Rezeptoren fehlreguliert. Camelia Maria Monoranu demonstrierte Barbara Bernardini und ihrem Kameramann im Hörsaal der Pathologie eindrucksvoll den Vergleich von gesundem und krankem Hirn. Dazu trennt sie den Hirnstamm vom Großhirn und hält die Substantia nigra, die als wichtiges Zentrum in motorischen Schaltkreisen eine Schlüsselrolle bei der Einleitung von Bewegungen spielt, in die Kamera. Bei gesunden Menschen ist die streifenartige Struktur des Mittelhirns durch den hohen Gehalt an Neuromelanin in den Nervenzellen dunkel gefärbt, bei Parkinson-Patienten sterben die Nervenzellen ab und die „schwarze Substanz“ des Mittelhirns verblasst.

BDNF steuert Anpassungsfähigkeit in neuronalen Netzwerken der Motorik

Erst kürzlich hat Michael Sendner gemeinsam mit Daniel Wolf und Maurilyn Ayon-Olivas in der Fachzeitschrift Biomedicines einen weiteren Baustein veröffentlicht, der dazu beiträgt das Rätsel, wie die THS die motorischen Netzwerke im Gehirn beeinflusst und verbessert, zu lösen. Sie zeigten, wie die Oberflächenexpression des Rezeptors für BDNF in striatalen Nervenzellen stark von Dopamin aus der Substantia nigra abhängt. Auf diese Weise beeinflusst Dopamin, wie empfindlich diese Nervenzellen auf BDNF reagieren, das von kortikalen Neuronen freigesetzt wird. Weitere Studien könnten helfen, die zugrundeliegenden Mechanismen noch besser verstehen und dadurch die Effektivität und Zielgenauigkeit der Behandlung verbessern.

Im Laufe des Jahres wird Michael Sendtner als Seniorprofessor in die Neurologie gehen und dort seine Forschung fortsetzen. Ursprünglich wollte er auch Neurologe werden. Sein damaliger Chef an der Neurologischen Klinik der TU München, Albrecht Struppler, interessierte sich sehr für Bewegungsstörungen und schickte den jungen Assistenzarzt in den 80er Jahren zur Grundlagenforschung zu Hans Thoenen ans Max-Planck-Institut, der übrigens auch mit Rita Levi-Montalcini zusammengearbeitet hatte. Aus drei Jahren wurden zehn, sehr erfolgreiche Jahre, wie Sendtner betont. Unter anderem begann er damals, neurotrophe Factoren wie CNTF und BDNF zu isolieren und zu charakterisieren, was zu zahlreichen hochrangigen Publikationen führte. 1995 holte ihn der damalige Direktor der Neurologie, Klaus Toyka, nach Würzburg. Sendtner kam und blieb, trotz mehrerer Rufe aus Erlangen, München und London. „Unsere Arbeitsgruppe ist zwar klein, aber Würzburg ist ein wunderbarer, sehr kollegialer Standort. Durch die hervorragende Zusammenarbeit mit anderen Instituten und Kliniken konnten wir zudem international punkten“, resümiert Michael Sendtner.

Werdegang von Michael Sendtner 

Michael Sendtner wurde 1959 in München geboren, studierte zunächst vier Jahre klassische Gitarre und Laute am Richard-Strauss-Konservatorium und anschließend sechs Jahre Humanmedizin in Regensburg und München. 1984 wurde er Assistent an der Neurologischen Klinik der Technischen Universität München. . Ein Stipendium führte ihn 1986 an das Max-Planck-Institut für Psychiatrie, wo er über den ciliaren neurotrophen Faktor (CNTF) forschte. 1992 habilitierte er sich und wechselte zwei Jahre später nach Würzburg. Hier leitete er von 1994 bis 1999 die Klinische Forschergruppe Neurobiologie und war von 2000 bis 2012 Sprecher des Sonderforschungsbereichs 581 Molekulare Modelle für Erkrankungen des Nervensystems". Seit der Jahrtausendwende ist Michael Sendtner Direktor des Instituts für Klinische Neurobiologie am UKW. Er ist verheiratet und hat drei Kinder.

Text: KL / Wissenschaftskommunikation UKW
 

Würzburg. Traumatische Verletzungen des Knochen-Knorpel-Gewebes in hochbeweglichen Gelenken wie dem Knie können zu Schmerzen, Bewegungseinschränkungen und langfristig zu Arthrose führen. So entwickelt beispielsweise jede zweite Person mit schwerem Kniegelenktrauma innerhalb von zehn Jahren nach der Verletzung eine posttraumatische Arthrose (PTOA). Gegenwärtige Behandlungen, die auf zellfreien Transplantaten oder zellbasierten Therapien beruhen, sind teuer und oft nur begrenzt verfügbar. Letztendlich bleibt häufig nur der Einsatz einer Totalendoprothese, um Schmerzen zu lindern und die Funktion wiederherzustellen. Das Revisionsrisiko dieser Implantate ist jedoch gerade bei jungen, aktiven Patientinnen und Patienten sehr hoch und macht aufwändige Folgeoperationen notwendig. Aus diesem Grund und angesichts der alternden Gesellschaft besteht ein dringender Bedarf an besseren Therapien.

Osteochondrale Läsionen gezielt behandeln und Arthrose vorbeugen

Das neue EU-Projekt LUMINATE (HORIZON-HLTH-2024-TOOL-11) setzt auf Regeneration. Unter der Leitung der Universität Pisa und mit Beteiligung des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) entwickeln Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Belgien, Deutschland, Estland, Frankreich, Italien, Kroatien den Niederlanden und Spanien einen personalisierten, einstufigen regenerativen Ansatz, um große osteochondrale Läsionen gezielt zu behandeln, der Entstehung von PTOA vorzubeugen sowie teure und invasive endoprothetische Operationen zu vermeiden. Dies bedeutet, dass die Verletzungen direkt im Gelenk repariert werden, ohne dass ein künstliches Gelenk nötig ist.

Komplexe und stabile Gewebe werden minimalinvasiv an verletzte Stelle im Körper gedruckt

Dazu entwickeln die Forschenden eine neue Bioprinting-Technologie namens EndoFLight, die drei spezielle Verfahren kombiniert: Mikroextrusion, Filament Light und Jetting. Damit können spezielle Materialien, die patienteneigene Zellen und heilungsfördernde Substanzen enthalten sowie ein Gel, das sich wie echtes Gewebe verhält, direkt an die verletzte Stelle im Körper gedruckt werden. Mit hochenergetischen Lichtstrahlen werden so in Sekundenschnelle präzise Gerüste erzeugt, die das Wachstum und die Ausrichtung der Zellen optimal unterstützen. Das Verfahren kann mit einem kleinen Eingriff, ähnlich einer Gelenkspiegelung, der so genannten Arthroskopie, durchgeführt werden. Dabei wird das geschädigte Gewebe mit einem optischen Sensor analysiert, und das Gerät druckt präzise die benötigte Menge an Material.

Vorteile: minimalinvasiv, maßgeschneidert, Schutz vor Arthrose, Kostenersparnis 

„Das Verfahren wird für jeden Patienten individuell angepasst. Der Eingriff ist weniger belastend, und die Heilungszeit ist kürzer als bei großen Operationen. Die schnelle Regeneration der Verletzung schützt das Gelenk und beugt Verschleiß vor. Langfristig können teure Operationen und Folgebehandlungen vermieden werden“, fasst Privatdozent Dr. Oliver Pullig die Vorteile zusammen. Pullig leitet gemeinsam mit Sebastian Häusner das EU-Projekt LUMINATE am ehemaligen Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin, der kürzlich in den Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde integriert wurde. Beide nahmen am Luminate-Kick-off-Meeting vom 13. bis 15. Januar in Pisa teil. Die EU fördert das Projekt mit insgesamt 7,5 Millionen Euro, das UKW erhält davon rund 190.000 Euro. Auch das Fraunhofer Translationszentrum in Würzburg ist mit nicht-invasiver Bildgebung an LUMINATE beteiligt. 
Das gesamte Verfahren wird in vitro und in vivo an Tiermodellen validiert, um nach Abschluss des Projekts den Weg für die klinische Anwendung zu ebnen. “Sollte das Projekt erfolgreich sein, könnte es Millionen von Menschen mit Gelenkverletzungen helfen und gleichzeitig das Gesundheitssystem entlasten“, ist sich Sebastian Häusner sicher. 

Der Weg vom Forschungslabor in die Klinik

Das Team des UKW um Oliver Pullig und Sebastian Häusner steht allen Projektpartnern vor allem beratend zur Seite, wenn es um die Good Manufacturing Practice (GMP) neuartiger Arzneimittel geht. Aus vergangenen und laufenden Produktionen, die derzeit im GMP-Stammzelllabor des UKW stattfinden, kennen sie die hohen regulatorischen Anforderungen und Qualitätsstandards, die neue Therapieverfahren erfüllen müssen. 

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Text: KL/Wissenschaftskommunikation UKW