Ein sehr hoher Anteil von Krebspatienten verstirbt nicht am initialen Tumor, sondern an den daraus entstehenden Metastasen. Das Wachstum dieser Absiedelungen lässt sich mit herkömmlichen Therapien häufig kaum mehr bremsen. Tumore des Dickdarms, aber auch viele andere Tumore, metastasieren häufig in die Leber. Neue Therapieansätze werden daher dringend gesucht und kämen einer großen Anzahl an Patienten zugute. 

„Wir wollen unsere Expertise und unsere Techniken bündeln und das lokale Immunsystem der Leber erforschen: Wie kommunizieren und funktionieren verschiedenste Zellen vor Ort im gesunden Organ, und wie verändern sie sich im entarteten Gewebe. Ziel ist es, neue Strategien zu entwickeln, um das Potential der angeborenen Immunzellen in der Leber für die Behandlung von metastatischen Erkrankungen nutzbar zu machen,“ fasst der Immunologe Georg Gasteiger von der Max-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie an der Universität Würzburg und Sprecher des Teams den Forschungsansatz zusammen. 

Ein Ansatz, in dem der European Research Council großes Potenzial sieht: Mit Synergy Grants werden ausschließlich hochinnovative, potenziell bahnbrechende Forschungsansätze gefördert, die weltweit neue Maßstäbe setzen könnten. Das Team um den Würzburger Immunologen konnte ein internationales Gutachtergremium mit seinen wissenschaftlichen Vorschlägen überzeugen und wird mit der Höchstsumme von 10 Mio. EUR für 6 Jahre gefördert. 

Neu entwickelte Moleküle als Therapieansatz 

Die vier Wissenschaftler forschen in Italien, Frankreich und Deutschland. Sie gelten jeweils als führend in ihrem Gebiet: Valeria Fumagalli ist Expertin für Leberimmunologie und arbeitet am Krankenhaus San Raffaele in Mailand mit Gewebeproben von Tumorpatienten. Florent Ginhoux vom Gustave Roussy Cancer Campus in Paris ist Experte für die Biologie von myeloiden Zellen, und wie sie im gesunden und kranken Gewebe funktionieren. Georg Gasteigers Arbeit konzentriert sich auf Lymphozyten des angeborenen Immunsystems, darunter sogenannte „Natürliche Killer“ oder NK-Zellen und wie sie sich entwickeln und in den verschiedenen Geweben des Körpers funktionieren. Eric Vivier vom Centre d'Immunologie in Marseille-Luminy hat bereits mehrere Moleküle entwickelt, mit denen diese Zellen für den Kampf gegen Tumorzellen aktiviert werden können – und diese erfolgreich in die klinische Erprobung an Patienten gebracht. Basierend auf diesen Erfahrungen, will das Team neue Ansätze der Immuntherapie entwickeln.

Die Wissenschaftler werden Gewebe- und Tumorproben von Patienten mittels modernster, hochauflösender Einzelzell- und räumlicher Transkriptomik untersuchen. Damit wollen sie die Kommunikation und Wechselwirkung von Immunzellen untereinander und mit den verschiedensten Zellen der Leber aufklären, und wie sich diese während der Erkrankung verändert. Ziel ist es, Schlüsselmoleküle und Schaltstellen in komplexen zellulären Interaktionsnetzwerken zu identifizieren, und diese für die Wiederherstellung der Immunkontrolle in den metastatischen Läsionen zu nutzen. Die Forscher planen, neue Moleküle zu entwickeln, mit denen sich die Interaktion zwischen den Zellen steuern lässt. Diese sollen dann in experimentellen Mausmodellen und an Gewebeproben von Patienten getestet werden, um neue Therapieansätze für diese verheerenden Krankheit zu testen. „Wir hoffen, dass solche Ansätze zur Modulation des lokalen Immunsystems in der Zukunft dann auch für andere Erkrankungen und Gewebe eingesetzt oder weiterentwickelt werden können,“ so Georg Gasteiger.

ERC Synergy Grants für wegweisende Forschung

Der European Research Council (ERC) ist die wichtigste europäische Förderorganisation für exzellente Pionierforschung. Er fördert kreative Forscher aller Fachrichtungen, Nationalitäten und jeden Alters, die Projekte in ganz Europa durchführen. Er wurde 2007 von der Europäischen Union gegründet und ist Teil des Programms „Horizon Europe“. Sein Gesamtbudget für den Zeitraum 2021 bis 2027 beläuft sich auf mehr als 16 Mrd. EUR.

Synergy Grants werden für Projekte vergeben, die das Know-how verschiedener Experten zusammenbringen und dadurch wesentliche Fortschritte an den Grenzen des Wissens ermöglichen, die beispielsweise auf vielversprechenden neuen Forschungsergebnissen oder Methoden und Techniken aufbauen, einschließlich unkonventioneller Ansätze und Untersuchungen an der Schnittstelle zwischen etablierten Disziplinen. Die durch Synergy Grants geförderte transformative Forschung soll das Potenzial haben, weltweit neue Maßstäbe zu setzen. Synergy Grants können bis zu einem Höchstbetrag von 10 Mio. EUR für einen Zeitraum von 6 Jahren gewährt werden.

Max-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie

Die Max-Planck-Forschungsgruppe für Systemimmunologie ist eine gemeinsame Initiative der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) und der Max-Planck-Gesellschaft (MPG) mit dem Ziel exzellente immunologische Forschung zu fördern. Die rund 50 internationalen Forschenden aus 24 Ländern wollen die Grundlagen für eine erfolgreiche Immunantwort gegen Infektionserreger, chronisch entzündliche Erkrankungen und Tumore verstehen, um neue Konzepte und Strategien für Impfstoffe und Immuntherapien zu entwickeln.

Dabei untersuchen sie die Entwicklung und Funktion des Immunsystems ganzheitlich auf mehreren Ebenen: von hochauflösenden Analysen einzelner Moleküle und Zellen, über komplexe zelluläre Netzwerke innerhalb von Organen, bis hin zu den systemischen Wechselwirkungen im Körper und mit der Umwelt. Diese Forschungsziele fügen sich hervorragend in das Umfeld der international sichtbaren Forschung zu Infektionskrankheiten und Immuntherapien auf dem Würzburger Life-Science-Campus ein.

Weitere Informationen: www.med.uni-wuerzburg.de/systemimmunologie/

Das Bronchialkarzinom, auch als Lungenkrebs oder Lungenkarzinom bezeichnet, ist in Deutschland mit rund 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Krebsart. Obwohl Immuntherapien mit CAR-T-Zellen herausragende Ergebnisse bei hämatologischen Erkrankungen erzielen, also bei Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, ist die Behandlung von soliden Tumoren bisher mit vielen Hürden behaftet. Diese festen und zunächst örtlich begrenzten Tumoren besitzen zum Beispiel ein sehr starkes immunsuppressives Mikromilieu, sodass die genmodifizierten Immunzellen, die fürs Attackieren der Tumorzellen einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) tragen, in dieser feindlichen Umgebung an Effektivität verlieren. Umso größer ist der Bedarf an Strategien, diese Hürden zu überwinden. 

Bekämpfung der Mikroumgebung des Lungenkarzinoms mit Mikrobiom-verstärkten CAR-T-Zellen

An einer davon arbeitet Professor Dr. Maik Luu vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW). Für sein Konzept namens “Tackling the NSCLC Microenvironment with microbiome-boosted CAR T cells” hat er bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie vom 13. bis 16. Oktober 2023 in Hamburg den mit 20.000 Euro dotierten InCA Research Award von Novartis erhalten. InCA steht für Innovation in der Bekämpfung von Lungenkarzinomen. Der Preis soll die Entwicklung von Zellprodukten und Modellen ermöglichen, welche die Bekämpfung von Lungenkarzinomen mit CAR-T-Zellen unter Einfluss von mikrobiellen Metaboliten in den Mittelpunkt stellen. Im Fokus steht das Mikromilieu von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (kurz NSCLC für Non-small-cell lung cancer). 

SmartCAR-T: Immuntherapien für feindliche Tumorumgebung wappnen

„Wir planen ein Modell zu entwickeln, dass das Mikromilieu konservieren kann, um modifizierte CAR-T-Zellen zu applizieren und ihre Funktionalität darin untersuchen zu können“, erläutert Maik Luu sein Projekt. Der Humanbiologe dankt dem Auswahlkomitee für sein Vertrauen, der Novartis Pharma GmbH für ihre Unterstützung und dem Labor von Emmanuel Donnadieu vom INSERM Institut Cochin in Paris für seine Inspiration. Gemeinsam mit Emmanuel Donnadieu, dessen Spezialgebiet die Tumorumgebung und Immunzellmigration, und mit weiteren internationalen Kooperationspartnern erforscht Maik Luu im TRANSCAN-3-Projekt neue Schlüsselkomponenten im Tumormikromilieu bei schwer behandelbaren Tumorentitäten, so genannten Hard-To-Teat Cancers. Das SmartCAR-T-Konsortium unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Hudecek vom UKW will in dem EU-Projekt die Schlüsselfaktoren identifizieren, welche die physikalischen und immunologischen Barrieren, die den Tumor umgeben und abschirmen, und neue, modifizierte CAR-T-Zelltherapien entwickeln. 

Von Hamburg nach Riga zum TRANSCAN JTC2021 Kick-Off Meeting

Nach der Preisübergabe in Hamburg flog Maik Luu direkt nach Riga (Lettland), wo er das UKW als Koordinator des Konsortiums vorstellen und vertreten konnte. Beim TRANSCAN JTC2021 Kick-Off Meeting mit anderen Mitwirkenden aus Projektleitung und Organisation stand das Vernetzen und Diskutieren der Konzepte im Mittelpunkt. Im Joint Translational Call (JTC) 2021 geht es um „Next generation cancer immunotherapy: targeting the tumour microenvironment.” 

Hintergründe und Details zum TRANSCAN-3-Projekt, das 31 Partner aus 20 Ländern zusammenbringt, um Krebsforschungs- und -innovationsprogramme aufeinander abzustimmen und sicherzustellen, dass die kombinierten finanziellen Ressourcen auf die effektivste und effizienteste Art und Weise genutzt werden, bewährte Verfahren ausgetauscht werden und Wissen geschaffen, verbreitet und optimal zum Nutzen aller wichtigen Akteure eingesetzt wird, sind der Transcan-Webseite zu entnehmen.
Weitere Informationen zum SmartCAR-T-Zell-Projekt im Rahmen von TRANSCAN-3 liefern die Pressemitteilung und die Projektwebseite, einen Einblick in die Karriere von Maik Luu gibt ein Porträt, dass anlässlich seiner Juniorprofessur entstand. 

Zur CAR-T-Zelltherapie: 
Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament der Patientin oder dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören.
 

Sie konnte weder Amsterdam noch Adam sagen, das Schlucken fiel ihr schwer, und bei der kleinsten körperlichen Anstrengung blieb ihr die Luft weg. Der Tumor in der Schilddrüse war zwar erfolgreich entfernt worden, doch mit ihm hatte Carola Mayer (Name von der Redaktion geändert) auch ihre Leistungsfähigkeit und Stimme verloren - für die damals 41-jährige, die in der Kommunikationsbranche arbeitet, ein schwerer Schlag. 14 Jahre später plaudert sie im Podcast Phon-O-Ton des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) mit Dr. Fabian Kraus, Oberarzt in der HNO-Klinik und Leiter des Interdisziplinäres Zentrums für Stimme und Schlucken (IZSS) am UKW laut und deutlich über ihr neues Lebensglück. Dieses verdankt sie vor allem dem Kehlkopfschrittmacher, der ihr vor zehn Jahren im Rahmen der Machbarkeitsstudie „Laryngeal Pacemaker" als eine der ersten Patientinnen weltweit in Würzburg implantiert wurde. 

Nach einigen Weiterentwicklungen des Implantats, welches durch einen elektrischen Impuls die gelähmten Stimmlippen öffnet, sind jetzt Folgestudien gestartet. Neben den Unikliniken Würzburg und Innsbruck sowie dem SRH Wald-Klinikum Gera, in denen damals die Pilotstudie mit insgesamt neun Studienteilnehmenden durchgeführt wurde, nehmen heute auch die Charité Berlin, das Klinikum Stuttgart und das AKH Wien an den Studien teil. Insgesamt werden pro Zentrum sechs Personen in die Studien aufgenommen. Ziel ist eine weltweite Zulassung für den von der österreichischen Firma MED-EL Elektromedizinische Geräte GmbH entwickelten Kehlkopfschrittmacher.

Schrittmacher hilft dem Kehlkopfmuskel auf die Sprünge 

Mit einem von den Studienzentren und MED-EL gemeinsam entwickelten minimal-invasiven Verfahren werden die Elektroden endoskopisch an den feinen Nervenast platziert, welcher zuvor durch eine Infektion, ein Trauma oder, wie im Fall von Carola Mayer, durch eine vorhergehende Operation beschädigt wurde. Durch die Nervenschädigung ist die Verbindung zum Muskel gestört. Der Nerv kann die Botschaft vom Gehirn, nämlich den Kehlkopf beim Atmen oder Sprechen zu bewegen, nicht mehr umsetzen. Mit dem Schrittmacher wird dem Kehlkopfmuskel gewissermaßen auf die Sprünge geholfen. Die Impulse kommen vom Implantat, das direkt unter der Haut auf dem Brustbein eingesetzt und von einem Prozessor gesteuert wird. Der Prozessor ist von außen auf der Haut per Magnet mit dem Implantat verbunden. 

Man spüre weder das Implantat noch störe der magnetische Knopf auf der Haut, sagt Carola Mayer. „Wenn ich eine Bluse mit Ausschnitt tragen möchte und im Theater sitze, also mich weder bewegen noch sprechen muss, kann ich den Prozessor auch abnehmen“, berichtet sie und fügt schnell hinzu: „Der Prozessor ist aber immer griffbereit in meiner Handtasche.“ 

Jeder Millimeter zählt: Aussicht auf eine Stimme und mehr Luft über jeden Zweifel erhaben 

Mit jedem Millimeter, den sich die Stimmlippe mehr öffnet, bekommt sie mehr Luft. Ein Hauch könne manchmal den entscheidenden Schritt ausmachen. Ein Jahr nach der Schilddrüsenoperation wurde bei Carola Mayer bereits ein Teil der rechten Stimmlippe entfernt, um im Kehlkopf mehr Platz zu schaffen und so die Atmung zu erleichtern. „Das war schon sehr befreiend“, sagt sie. Sie konnte endlich wieder aufatmen, zwar weiterhin eingeschränkt, aber sie war froh, dass sie keinen Luftröhrenschnitt benötigte. Doch die Stimme besserte sich auch durch logopädisches Training nur minimal. „Das war schlimm“, blickt sie zurück. „Das wollte ich nicht akzeptieren.“ Und so machte sie bei der Studie mit. Die Aussicht auf eine Stimme und mehr Luft sei über jeden Zweifel erhaben gewesen. 

Heute kann sie sogar wieder walken und ihre Einkäufe tragen, sie kann problemlos sprechen und wird verstanden. Die Stimme hat sich entsprechend auf ihre Stimmung ausgewirkt. Daher rät sie allen Patientinnen und Patienten: „Setzen Sie sich mit neuen Studien auseinander, wägen Sie ab, ob es für Sie ein gangbarer Weg ist und wenn ja, probieren Sie ihn aus!“

Beleidigter Nerv bei beidseitiger Stimmlippenparese 

Fabian Kraus, erklärt: „Es kann manchmal ein bis zwei Jahre dauern, bis sich ein durch eine Operation oder eine Infektion geschädigter Nervenstrang zwischen Gehirn und Kehlkopf regeneriert.“ Der Nerv sei „beleidigt“ und müsse sich erholen. Manchmal tut er es aber nie und die Kontrolle über die Stimmlippen geht dauerhaft verloren. „Da die beidseitige Stimmlippenlähmung zu einer lebensbedrohlichen Beeinträchtigung der Atmung führen kann, muss chirurgisch interveniert und die Stimmritze vergrößert werden. Die Verbesserung der Atmung geht aber oft zulasten der Stimmqualität.“ 
In Deutschland und Österreich erleiden jedes Jahr etwa 1.000 Personen eine beidseitige Stimmlippenlähmung, auch Stimmlippenparese genannt. Die Betroffenen werden oft berufsunfähig und ziehen sich aus dem gesellschaftlichen Leben zurück. „Ich war den Tumor zwar los, fühlte mich jedoch um 30 Jahre gealtert“, schildert Carola Mayer die Zeit nach der Schilddrüsenoperation. Der Kehlkopfschrittmacher hat ihr ein großes Stück Lebensqualität zurückgeben, mehr Luft und Stimme. 

„Die Entwicklung des weltweit ersten Kehlkopfschrittmachers spiegelt unser Engagement für medizinische Innovation durch globale Zusammenarbeit wider. Umfassende klinische Studien mit renommierten Kliniken in Österreich und Deutschland bringen uns dem Ziel näher, diese lebensverändernde Technologie zugänglich zu machen. Durch diese gemeinsamen Initiativen verbessern wir nicht nur die Lebensqualität von betroffenen Menschen, sondern erweitern auch die Grenzen dessen, was moderne Gesundheitsversorgung leisten kann.“

Dr. Ingeborg Hochmair, CEO von MED-EL

Systematische und multiprofessionelle Diagnostik und Behandlung im Interdisziplinären Zentrum für Stimm- und Schluckstörungen IZSS

Die Diagnostik, Therapie und Erforschung von Stimm- und Schluckstörungen sind schon seit vielen Jahren ein Schwerpunkt der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen des UKW. Da es je nach Ursache der Störung viele Berührungspunkte zu anderen Fachrichtungen wie etwa zur Neurologie, Inneren Medizin, Chirurgie, Kinderheilkunde oder Zahn-, Mund- und Kiefergesundheit gibt, wird das Fachwissen der jeweiligen Expertinnen und Experten seit Februar 2020 im IZSS gebündelt. Inzwischen erreichen das an der HNO-Klinik angesiedelte interdisziplinäre Zentrum Anfragen aus ganz Deutschland. Auch die von Fabian Kraus ins Leben gerufene Fortbildungsreihe „Im Focus“ stößt auf große Resonanz. „Am Webinar nehmen regelmäßig rund 100 Ärztinnen und Ärzte, Therapeutinnen und Therapeuten, Pflegende und Interessierte aus Deutschland, Schweiz und Österreich“, freut sich der geschäftsführende Leiter des IZSS. 

Der Kehlkopf im Fokus beim Sprechen, Schlucken und Atmen

Gemeinsamer Dreh- und Angelpunkt der Stimme und des Schluckens ist der Kehlkopf. Er sorgt dafür, dass beim Schlucken keine Speise in die Luftröhre gelangt. Mit seinen mittig gelegenen Stimmlippen ist er zudem für die Lautbildung zuständig. Die Stimmlippen öffnen sich beim Einatmen und spannen sich zur Stimmbildung beim Ausatmen, sodass der durchströmende Luftstrom die nun eng aneinander liegenden Stimmlippen zum Schwingen bringt. Es entstehen Schallwellen, die wir als Stimme wahrnehmen. Je höher die Töne desto intensiver schwingen die Stimmlippen. Beim hohen C schließen sie sich zum Beispiel mehr als 1.000 Mal in der Sekunde. Männerstimmen klingen übrigens tiefer als Frauenstimmen, weil die Stimmlippen der Männer in der Regel länger sind und langsamer schwingen. Sind die Stimmlippen entzündet, vernarbt oder verschleimt, können die Stimmlippen nicht mehr schwingen und wir klingen heiser. Doch auch unsere Stimmung macht sich am Kehlkopf bemerkbar. Wenn uns etwas bedrückt, können wir nicht richtig einatmen und bringen bisweilen keinen Ton mehr heraus. 

Interdisziplinäres Zentrum für Stimm- und Schluckstörungen IZSS
Telefon: +49 931 – 201 21888, E-Mail: izss@ukw.de, www.ukw.de/izss.
 

Würzburg, 4. Oktober 2023 – Wie es dem Coronavirus SARS-CoV-2 bei einer Infektion gelingt, seinen Vermehrungsmechanismus in Gang zu setzen, ist bislang noch nicht voll verstanden. Forschende vom Helmholtz-Institut Würzburg (HIRI) weisen jetzt im Fachmagazin „Cell“ erstmals nach, dass es das menschliche Protein SND1 ist, das im Zusammenspiel mit dem viralen Protein NSP9 die genetische Replikation des Virus stimuliert. Ebenfalls überraschte die Wissenschaftler:innen, dass NSP9 den Vermehrungsprozess antreibt, indem es als erster Baustein bei der Herstellung neuen viralen Erbguts fungiert. Die Erkenntnisse sind nicht nur bedeutend für die weitere Grundlagenforschung. Sie könnten auch neue Ansätze für die Behandlung von COVID-19 und anderen durch Coronaviren verursachten Infektionskrankheiten hervorbringen.

SARS-CoV-2, das Virus, das für die Infektionskrankheit COVID-19 mit weltweit bislang fast sieben Millionen Todesfällen (Statista/Worldometer) verantwortlich ist, hat ein charakteristisches genetisches Profil, das vollständig aus Ribonukleinsäure (RNA) besteht. Diese RNA enthält den Bauplan für die Herstellung neuer Viruskopien. Wenn SARS-CoV-2 eine Zelle infiziert, übernimmt es gewissermaßen den Maschinenraum dieser Wirtszelle, um sich selbst zu kopieren und so zu vermehren. Dabei werden verschiedene Arten von viraler RNA erzeugt, die jeweils eine spezifische Rolle im Replikationszyklus des Virus spielen.

In einer soeben im Fachmagazin „Cell“ veröffentlichten Studie des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI), einem Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, hat ein Team um Forschungsgruppenleiter Mathias Munschauer das Zusammenspiel verschiedener SARS-CoV-2-RNAs mit Proteinen der menschlichen Wirtszelle untersucht.

„Es ist mittlerweile viel über die Funktionen der SARS-CoV-2-Proteine bekannt. Wir wissen jedoch noch zu wenig darüber, wie die Proteine der infizierten menschlichen Zelle die Fähigkeit des Virus beeinflussen, sich zu vermehren“, erläutert Munschauer den Hintergrund der aktuellen Studie, deren leitender Autor er ist.

Nora Schmidt ist Postdoc im Labor von Mathias Munschauer und gehört zu den Erstautor:innen. „Wir haben entdeckt, dass ein Wirtsprotein namens SND1 einen spezifischen RNA-Typ erkennt, nämlich RNA mit negativer Polarität", sagt sie und ergänzt: „Negativ orientierte RNA dient als Vorlage für die Produktion und Vervielfältigung von neuer viraler RNA, ohne selbst in neue Proteine übersetzt zu werden.”

Update für die Corona-Lehrbücher

Es zeigte sich, dass SND1 im Vermehrungsprozess von SARS-CoV-2 eine entscheidende Rolle spielt: Einerseits erkennt es den Anfang der negativ orientierten RNA-Vorlage, die zur Virusreplikation benötigt wird. Andererseits interagiert dieses menschliche Protein auch mit einem viralen Protein namens NSP9.

Ebenfalls im Erstautorenteam ist Yuanjie Wei. „Unsere Forschung hat einen wesentlichen Mechanismus enthüllt“, freut sich die Doktorandin. „Stimuliert durch den menschlichen Faktor SND1, beginnt das Virus seine Replikation, wobei es sein eigenes Protein NSP9 als sogenannten Primer nutzt.“ Das bedeutet, dass NSP9 als erster Baustein eines wachsenden neuen RNA-Strangs fungiert.

Mit SND1 beschreiben die Autor:innen erstmals überhaupt ein Wirtsprotein, das negativ orientierte RNA erkennt. Erstmals konnten sie außerdem zeigen, dass die Bindung eines menschlichen Proteins an SARS-CoV-2-RNA und seine Interaktion mit NSP9 das Startsignal für die Virusreplikation setzt. Fehlt der Wirtsfaktor SND1, so ist dieser Startschuss beeinträchtigt und die Produktion viraler RNA weniger effizient.

Diese Erkenntnisse seien überraschend und Anlass zu einem Update der Lehrbücher, so das Team, zu dem auch Wissenschaftler:innen weiterer Forschungseinrichtungen in Deutschland und den USA zählten, darunter das Forschungsnetzwerk FOR-COVID und das Broad Institute von MIT und Harvard in Boston. Neben der Grundlagenforschung könnte die Medizin in Zukunft von neuen therapeutischen Angriffsmöglichkeiten profitieren. Zudem gibt es erste Hinweise darauf, dass seltene Varianten im SND1-Gen mit schweren COVID-19-Infektionen und Krankenhausaufenthalten in Verbindung stehen könnten.

Weitere Forschung ist hier nötig, ebenso zur Funktion von SND1 und NSP9 in anderen Coronaviren oder zum Beispiel zur Frage, ob das menschliche Protein SND1 auch bei der Vermehrung anderer respiratorischer RNA-Viren wie Influenza oder RSV (Respiratorisches Synzytial-Virus) eine Rolle spielt. Darüber hinaus müssen künftige Studien die genauen molekularen Eigenschaften aufklären, die die Bindung von SND1 an negativ orientierte RNA von SARS-CoV-2 oder anderen Coronaviren steuern.

Auf einen Blick

1. Das virale Protein NSP9 startet als Primer die RNA-Synthese des Coronavirus SARS-CoV-2 in menschlichen Zellen – ein grundlegender Mechanismus, der bisher noch nicht bekannt war.
2. Das Wirtsprotein SND1 stimuliert dieses Priming durch seine direkte Interaktion mit negativ orientierter viraler RNA und dem viralen Protein NSP9.
3. SND1 ist für die Produktion neuer viraler RNA zu Beginn der Infektion erforderlich.

Förderung

Die Studie wurde aus Mitteln des Helmholtz Young Investigator Group-Programms, des Europäischen Forschungsrats (ERC) und des Forschungsnetzwerks FOR-COVID unterstützt. Nora Schmidt wurde außerdem über das EMBO Long-term Fellowship-Programm gefördert. 

Originalpublikation

Schmidt N, Ganskih S, Wei Y, Gabel A, Zielinski S, (…) Munschauer M
SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9
Cell, 3.10.2023, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.002  

Video

Ein Begleitvideo zu dieser Medieninformation finden Sie auf YouTube.

Diese Medieninformation inkl. Video finden Sie auch auf unserer Website. 

Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung

Das Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) ist die weltweit erste Einrichtung ihrer Art, die die Forschung an Ribonukleinsäuren (RNA) mit der Infektionsbiologie vereint. Auf Basis neuer Erkenntnisse aus seinem starken Grundlagenforschungsprogramm will das Institut innovative therapeutische Ansätze entwickeln, um menschliche Infektionen besser diagnostizieren und behandeln zu können.

Das HIRI ist ein Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) und befindet sich auf dem Würzburger Medizin-Campus.

Mehr unter www.helmholtz-hiri.de. 

HIRI-Medieninformation (mit Video) vom 4. Oktober 2023

Mit Biomarkern individuelle Diagnose- und Therapiewege finden. Was in der Onkologie bereits funktioniert, soll auch in der Psychiatrie möglich werden. Ein nationaler Forschungsverbund will die Behandlung von Depressionen stärker als bisher auf den einzelnen Patienten oder die einzelne Patientin zuschneiden. Das Projekt mit dem Titel „Personalisierte, prädiktive, präzise und präventive Medizin zur Verbesserung der Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Prävention depressiver Erkrankungen“ (P4D) hat das Ziel, individualisierte Behandlungsansätze zu entwickeln. Während Patienten und Patientinnen mit Depressionen bislang alle nach dem gleichen Schema behandelt werden, soll im Rahmen von P4D passgenau bestimmt werden, welche Therapie für wen die richtige ist.

Aktuell kann einem Teil der depressiv erkrankten Menschen mit Standardtherapien nicht oder erst nach langfristiger Behandlung geholfen werden

Bislang werden Patienten und Patientinnen mit Depressionen üblicherweise mit Psychotherapie und/oder Antidepressiva behandelt, was jedoch nur bei etwa der Hälfte aller Betroffenen zu einer schnellen und erheblichen Besserung der Symptomatik führt. So wirkt das erste Antidepressivum, das im Rahmen einer Depressionstherapie verabreicht wird, nur bei jedem vierten bis fünften Er-krankten. Ebenfalls führen Antidepressiva teilweise zu starken Nebenwirkungen.

Dies liegt daran, dass sich hinter dem Krankheitsbild ‚Depression‘ auf neurobiologischer Ebene unterschiedliche Hirnfunktionsstörungen verbergen. Im Rahmen der P4D Studie, sollen diese pathologischen Strukturen identifiziert und basierend auf den zugrundeliegenden Mechanismen, maßgeschneiderte Diagnose- und Behandlungsansätze entwickelt werden.
Statt wie bisher verschiedene Behandlungsverfahren auszuprobieren, soll es somit künftig möglich werden, schon zu Beginn der Depressionsbehandlung, für jeden Patienten und jede Patientin einen optimalen Behandlungsansatz festzulegen. Dadurch soll nicht nur erreicht werden, dass mehr Menschen mit Depressionen in Zukunft effektiver behandelt werden können, sondern auch, dass der schnellere Rückgewinn an Lebensqualität das Risiko eines chronischen Verlaufs der Depression verringert.

1.000 Betroffene werden an fünf Standorten in die P4D-Studie aufgenommen

Für P4D werden ab September 2023 rund 1.000 Patienten und Patientinnen an den fünf beteiligten Universitätskliniken in Hannover, Kiel, Greifswald, Würzburg und Frankfurt rekrutiert. Die Studie zeichnet sich dadurch aus, dass die stationären Probanden und Probandinnen umfassend untersucht und ganz unterschiedliche Parameter erfasst werden. Neben einer ausführlichen Untersu-chung und dem klinischen Therapieverlauf werden möglichst viele weitere Parameter, wie verschiedene Fragebögen zur Psychopathologie, Kernspintomografie, Elektroenzephalografie, kognitive Tests, Schlafanalysen und Blutproben erhoben und ausgewertet.

Mit Hilfe der erhobenen Daten soll anschließend durch maschinelle Lernverfahren die Unterteilung der Patienten und Patientinnen in diagnostische Untergruppen ermöglicht werden, die besonders gut auf bestimmte Behandlungsverfahren ansprechen. Die Projektbeteiligten sind davon überzeugt, dass Patienten und Patientinnen schon mittelfristig von den Forschungsergebnissen profitieren werden.

Vom BMBF mit zehn Millionen Euro gefördert 

An der Studie, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit zehn Millionen Euro über fünf Jahre gefördert und von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) geleitet wird, sind neben sieben Universitäten (MHH, Leibniz Universität Hannover, TU Braunschweig, Uni-versität Greifswald, Universität Würzburg, Universität Kiel, Universität Frankfurt) auch das Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin, die Stiftung Deutsche Depressionshilfe und das bayerische Unternehmen BioVariance beteiligt. Es ist das in Deutschland bislang größte Forschungsvorhaben zur qualitativen Verbesserung der Depressionsbehandlung.

Weitere Informationen erhalten sie bei der Studienleitung des Würzburger Studienzentrums Prof. Dr. Stefan Unterecker und PD Dr. Heike Weber, Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, P4D@ukw.de.
 

Im Jahr 1901 erhielt der Immunologe und Serologe Emil von Behring für seine Entdeckung der körpereigenen Immunabwehr durch Antikörper und die daraus entwickelte Blutserumtherapie gegen Diphterie und Tetanus den ersten Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Dem Andenken Emil von Behrings stiftet die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) alle zwei Jahre die Emil-von-Behring-Vorlesung. Die mit 10.000 Euro dotierte Vorlesung ist eine der höchsten Auszeichnungen der DGTI. In diesem Jahr wurde Prof. Dr. Hermann Einsele die hohe Ehre zuteil, die Emil-von-Behring-Vorlesung auf der Eröffnungsveranstaltung des DGTI Jahreskongresses am 20. September in Berlin zu halten. 

Pionierarbeit auf dem Gebiet der Immuntherapien bei Krebserkrankungen

Prof. Dr. Herrmann Einsele ist Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Uniklinikum Würzburg (UKW) und Sprecher des neu gegründeten Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT WERA. Gemeinsam mit seinem Team leistet der Hämatologe und Onkologe Pionierarbeit auf dem Gebiet der Immuntherapien bei Krebserkrankungen. Ein großer Schwerpunkt ist hier das Multiple Myelom, nach Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR T Zellen und verschiedenen T Zell aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten.

Offenes Rennen zwischen CAR-T-Zellen und Stammzellen beim Multiplen Myelom 

In seiner Emil-von-Behring-Vorlesung zeigte er die Entwicklungen auf „Von der Stammzell-Transplantation zur CAR-T-Zelltherapie am Beispiel des Multiplen Myeloms“. Er demonstrierte Vor- und Nachteile der beiden Therapieformen und ging der Frage nach, ob die CAR-T-Zelltherapie eines Tages die Stammzelltransplantation, die immer noch die erste potentiell kurative Immuntherapie ist, ersetzen kann. Das Rennen zwischen CAR-T-Zellen und eigenen (autologen) oder fremden (allogenen) Blutstammzellen sei bei der Behandlung des Multiplen Myeloms noch offen, De facto können die CAR-T-Zelltherapie noch viel von der allogenen Stammzelltransplantation lernen. Wichtig sei eine enge Kooperation zwischen Hämatologie und Transfusionsmedizin.

Hintergrund - Emil-von-Behring Vorlesung

Dem Andenken Emil von Behrings vergibt die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie alle zwei Jahre die Emil-von-Behring-Vorlesung an hervorragende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des In- und Auslandes, die auf den an die Transfusionsmedizin angrenzenden Gebieten Immunologie, Biochemie, Pathophysiologie, Virologie, Molekularbiologie und Mikrobiologie tätig sind. Die Firma CSL Behring stellt für die Auszeichnung gemäß Statuten jeweils 10.000 Euro zur Verfügung. Jedes Mitglied der Gesellschaft konnte bis zum 30.04.2023 Vorschläge zur Verleihung der Emil-von-Behring Vorlesung in schriftlicher und begründeter Form bei der Geschäftsstelle einreichen. Die Vergabe der Emil-von-Behring-Vorlesung wird von einer Kommission vorgenommen, die sich aus dem 1. Vorsitzenden der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie als Vorsitzendem, einem für jede Vergabe vom Vorstand der DGTI neu zu bestellenden Mitglied der Gesellschaft und einem Wissenschaftler der Firma CSL Behring zusammensetzt.

Weitere Informationen zu Immuntherapien beim Multiplen Myelo

Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose Multiples Myelom. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung, die von veränderten Plasmazellen im Knochenmark ausgeht, noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.

Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden.

Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören.

Bei einer Antikörpertherapie werden den Betroffenen künstliche Proteine infundiert, die mit den körpereigenen Immunzellen reagieren, indem sie an ihr entsprechendes Antigen binden, und so letztlich zu einem besseren Anti-Tumor-Effekt führen. Bispezifische Antikörper können zeitgleich an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale binden, mit dem einen Arm an das der Immunzelle, mit dem andern an das der Tumorzelle. Dadurch werden die Immunzellen sozusagen zur Tumorzelle geführt, die es zu vernichten gilt. 

Das Multiple Myelom zählt zu den häufigsten Tumoren im Knochen und Knochenmark. Dauerhaft geheilt werden kann die Krebserkrankung noch nicht. Und selbst wenn die Tumorzellen mit modernen Therapien abgeräumt wurden, bleiben in der Regel Löcher im Knochen, die zu Schmerzen, Frakturen und im schlimmsten Fall zu einer Querschnittslähmung führen können. Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde nun erstmals wissenschaftlich analysiert, ob und in welchem Maß sich die Knochen während einer standardisierten Induktionstherapie, also in der ersten intensiven Behandlungsphase, regenerieren

Nach Induktionstherapie: Läsionen verkleinern sich um 22 Prozent, Trabekel remineralisiert

Nach sechs Zyklen mit dem Anti-SLAM7-Antikörper Elotuzumab in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Carfilzomib, dem Immunmodulator Lenalidomid und Kortison Dexmethason (kurz E-KRd) hat sich die Größe der Löcher im Schnitt um 22 Prozent verringert. Ferner war auf den Röntgenbildern eine deutliche Remineralisierung des Trabekels, also des Knocheninneren, zu erkennen. 

„Das ist die gute Botschaft: Eine Knochenregeneration findet statt. Es ist möglich, das Innere des Knochens wiederaufzubauen“, freut sich Prof. Dr. Franziska Jundt. Die Oberärztin der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am UKW hat selbst nicht mit so einem positiven Ergebnis gerechnet, dass man mit modernen Therapien 22 Prozent Regeneration erreichen kann. Aber die Lücke zu 100 Prozent sei noch zu groß. „Deshalb benötigen wir unbedingt neue Therapieideen, um den Knochenaufbau anzustoßen.“ 

Impact-Training: Springen und stampfen für stärkere Knochen

Einen Ansatzpunkt verfolgt Franziska Jundt derzeit mit einem Impact-Training. Durch gezieltes und regelmäßiges Springen und Stampfen soll das muskuloskelettale System stimuliert werden, sodass sich die Knochendichte erhöhen, die Mobilität verbessern und Frakturen vorgebeugt werden könnte. „Wir streben mindestens das doppelte an Knochenmineralisation an“, so die Hämatoonkologin. In einer Machbarkeitsstudie (MIMM) hat Franziska Jundt gerade geprüft, ob die Bewegungstherapie, die in Zusammenarbeit mit Freerk Baumann, Professor für onkologische Bewegungswissenschaften an der Uniklinik Köln, entwickelt wurde, den Myelom-Patientinnen und Patienten zugemutet werden kann. „Die Daten werden gerade noch ausgewertet, aber wir haben tolle Effekte hinsichtlich der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bei unseren Probandinnen und Probanden beobachtet, und das Training unter medizinischer Anleitung kann unter Umständen sogar während einer Chemotherapie laufen“, berichtet Franziska Jundt.

Die Wirksamkeit des Impact-Trainings soll nun in einer größer angelegten Studie in Würzburg, aber auch in Essen und Köln getestet werden. Für die Zielgröße galt es einen primären Endpunkt zu formulieren. Mit welchem Parameter kann die Knochenregeneration quantitativ und qualitativ beurteilt werden? 

Vermessung der Läsionsgröße ist verlässlicher Parameter 

Am Uniklinikum Würzburg haben die Radiologen Dr. Jan Peter Grunz und Privatdozent Dr. Andreas Kunz unabhängig voneinander Röntgenbilder beurteilt, die von insgesamt 20 Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom vor und nach der standardisierten E-KRd-Therapie mittels Computertomografie erstellt wurden. „Die erste Herausforderung war das Finden und Messen der Läsionen zu beiden Zeitpunkten“, kommentiert Jan-Peter Grunz, der die Ergebnisse als Erstautor im Fachjournal Cancers publiziert hat. Insgesamt sind den Radiologen 108 Läsionen aufgefallen, wovon 94 von beiden entdeckt wurden, 14 nur von jeweils einem.

„Unterm Strich haben wir in der Studie gezeigt, dass wir die Läsionen mit einer Standardabweichung von 1,2 Millimetern verlässlich erfassen und messen können“, resümiert Jan-Peter Grunz. Gemeinsam mit dem Bioinformatiker Dr. Dirk Hasenclever aus Leipzig haben die Radiologen aber nicht nur ein quantifizierbares Maß geliefert, welches man auf andere Studien übertragen kann, sondern auch den Remineralisierungsprozess qualitativ dargestellt. „Mit einer speziellen Farbkodierung konnten wir die Regeneration im inneren und äußeren Bereich der Knochen sichtbar machen“, erläutert Jan-Peter Grunz. 

Knochenzellen aus der Lethargie holen

Welche Faktoren zusammenkommen müssen, um den knochenzersetzende Prozess umzukehren und einen vollständigen stabilen Knochenaufbau zu erreichen, sei noch unklar. „Die Tumorzellen haben die Knochenzellen so verändert, dass sie in einem lethargischen Zustand sind und keinen Knochenaufbau betreiben können. Diesen Zustand gilt es zu überwinden“, erörtert Franziska Jundt. Vielleicht löst die mechanische Stimulation durch das Sprung- und Stampftraining diese Bremse, vielleicht können neue Immuntherapien weitere Anstöße liefern, vielleicht muss zusätzlich ein Signalweg in den Knochenzellen beeinflusst werden. 

Notch-Signalweg verantwortet Expression der extrazellulären Matrix 

Ihre neuesten Erkenntnisse zum Notch-Signalweg hat Franziska Jundt gerade im Blood Cancer Journal publiziert. Der Notch-Signalweg sorgt nicht nur dafür, dass die Myelomzellen besser wachsen und weniger über den programmierten Zelltod zu Grunde gehen können, er ist auch dafür zuständig, dass die Tumorzellen die sie umgebende Matrix produzieren. „Das bedeutet, dass sich die Tumorzellen ihr Bett selber formen“, erklärt Franziska Jundt. „Und diese vom Tumor gebildeten Matrix-Faktoren sind relevant für das Überleben der Myelom-Patientinnen und Patienten. Die Expression bestimmter Matrix-Faktoren steht unmittelbar mit einem besseren oder schlechteren Überleben in Verbindung.“ Die Schwierigkeit besteht nun darin, den Notch-Signalweg in den Tumorzellen spezifisch zu blockieren, ohne zu viele negative Nebeneffekte auf gesunde Zellen. 

Über das Multiple Myelom und Immuntherapien: 
Das Multiple Myelom ist nach der Leukämie die zweithäufigste Blutkrebserkrankung, bei der es zu verschiedenen bösartigen Tumorherden im Knochenmark kommt. Der Begriff leitet sich vom Lateinischen „multiple“ für vielfach und dem Griechischen „myelos“ für Mark ab. Jedes Jahr erhalten allein in Deutschland rund 7.000 Menschen die Diagnose. Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an. Bei den Betroffenen vermehren sich entartete Plasmazellen unkontrolliert und verdrängen die gesunden weißen Blutkörperchen, die für die Produktion von Antikörpern zuständig sind. Aufgrund des veränderten Immunität kommt es vermehrt zu Infektionen, die Knochenstruktur wird zerstört, Nerven und Organe werden geschädigt, die Betroffenen leiden unter Müdigkeit und Appetitlosigkeit. Dauerhaft geheilt werden kann diese Krebserkrankung noch nicht. Denn auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie müssen die Betroffenen immer mit einem Rezidiv rechnen. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber die Diagnose und Behandlung optimiert werden.
Als große Hoffnungsträger gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. So wird in Würzburg das größte Myelom-Programm in Europa mit vielem klinischen Studien und Begleitforschung zu den neuesten Therapieformen wie CAR-T-Zellen und verschiedenen T-Zell-aktivierenden (bispezifischen) Antikörpern angeboten.