Würzburg. Vasc-on-Demand. Der Name ist Programm. In einem vom Europäischen Innovationsrat geförderten Projekt will Dr. Matthias Ryma mit seinem Team die Technologie zur einfachen Herstellung von Blutgefäßen in künstlichem Gewebe weiterentwickeln und kommerzialisieren. Blutgefäße auf Anbruf. 

3D-Gewebemodelle spielen in der medizinischen Forschung eine immer größere Rolle. Ob Haut, Leber oder Muskeln - je nachdem, welche biologischen Zellen auf die Matrix aufgebracht werden, können Forscherinnen und Forscher verschiedene Krankheiten simulieren, um die Wirksamkeit von Therapien zu testen und die Entwicklung von Medikamenten zu beschleunigen. 3D-Gewebemodelle ermöglichen präzise Vorhersagen zur Reaktion auf Medikamente und helfen, Tierversuche zu reduzieren. Doch ohne funktionierende Mikroblutgefäße würden die im Labor hergestellten dreidimensionalen Gewebestrukturen absterben. Die Blutgefäße versorgen das Gewebe mit Sauerstoff und wichtigen Nährstoffen.

Thermorespensive Opferstrukturen zur Herstellung eines Mikrokanal-Netzwerks

„Die Mikroblutgefäße in die Gewebestrukturen zu integrieren, ist bis heute eine große Herausforderung“, weiß Matthias Ryma. Doch der Biologe kann helfen. Im Rahmen seiner mehrfach ausgezeichneten Doktorarbeit am Institut für Funktionsmaterialien und Biofabrikation des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) hat Matthias Ryma ein Verfahren entwickelt und zum Patent angemeldet, mit dem er in einem hochauflösenden 3D-Drucker filigrane Fasern aus einem speziellen Polymer herstellen kann. Dieser in der Produktion aufwändige Druck dient als winziges Gerüst, auf dem der Wissenschaftler im Labor naturgetreue Blutgefäßstrukturen herstellen kann. „Wir betten die Faser in eine Gewebestruktur ein und lösen diese dann durch Temperatureinstellungen auf, so dass nur noch ein Kanal übrig bleibt. Wir opfern sozusagen die Faser und erhalten ein biomimetisches Mikrokanal-Netzwerk, das natürlichen Blutgefäßen ähnelt“, so Ryma. Je nach Forschungsfokus kann dann eine Matrix mit den entsprechenden Zellen auf das vaskularisierte Gewebe gegeben werden; die Zellen teilen und verteilen sich, und durch die permanente Nährstoff- und Sauerstoffzufuhr kann das Gewebe wachsen und reifen.  

2,5 Millionen im Rahmen des Förderprogramms EIC Transition 

Ein perfektes Projekt für das Förderprogramm EIC Transition, mit dem der Europäische Innovationsrat die Reifung und Validierung neuer Technologien sowie die Entwicklung eines Geschäftsmodells zur Markteinführung von Zukunftstechnologien unterstützt. 

Das fünfköpfige Projektteam erhält insgesamt 2,5 Millionen Euro, um in den kommenden drei Jahren die Herstellung der Blutgefäße zu kommerzialisieren und ein Start-up-Unternehmen zu gründen. Im Mai 2024 fiel der Startschuss. Matthias Ryma leitet das Projekt und betreut die technische Entwicklung; die Chemikerin Katinka Theis schließt gerade in der Würzburger Biofabrikation ihre Doktorarbeit ab und wird sich um die Herstellung des Opfermaterials und der Matrix kümmern; Patrick Kuntschke wird als Kunststoffspezialist mit langjähriger Erfahrung in der Produktentwicklung zuständig für die Herstellung der Verbrauchsmaterialien sein; Alexander Radüchel ist ein erfahrener Projektleiter aus der Industrie mit wirtschaftswissenschaftlichem Hintergrund und wird  im Projekt für das Projektmanagement sowie das Business Development tätig sein; komplettieren wird das Team in den nächsten Wochen eine Biologin, die sich um die biologische Testung und Etablierung des Prozesses kümmern wird.  

„Zunächst werden wir einfach zu handhabendes Verbrauchsmaterial für die Herstellung von Blutgefäßen anbieten. Später sollen auch lebende künstliche Blutgefäße für den direkten Einsatz in Gewebemodellen zur Verfügung stehen“, erläutert Alexander Radüchel den Geschäftsplan.

Realistischere Simulation menschlichen Gewebes, beschleunigter Entwicklungsprozess und Reduzierung von Tierversuchen

Sowohl die Wissenschaft als auch die pharmazeutische Industrie werden von der erheblichen Zeit- und Kostenersparnis bei der Herstellung und Kultivierung reproduzierbarer vaskularisierter Gewebe profitieren, so Ryma. Die einfach zu handhabenden Produkte werden die 3D-Zellkultur für biologische Labors in Wissenschaft und Industrie zukünftig noch zugänglicher machen. Durch die Minimierung des Investitionsbedarfs können sich die Forschenden auf ihre 3D-gewebebasierte Forschung konzentrieren, anstatt Ressourcen für die Entwicklung der Gewebe selbst, zum Beispiel durch Bioprinting, aufzuwenden. Dies führt letztendlich zu einer schnelleren Generierung von Forschungsergebnissen, was langfristig die Entwicklung neuer Medikamente beschleunigt – und verbessert. 
„Derzeit werden noch jährlich 2 Millionen Tiere für pharmazeutische Tests verwendet. Die meisten der an Tieren getesteten Medikamente sind aber nicht auf die Physiologie des Menschen übertragbar“, berichtet Matthias Ryma. „Biomimetische vaskularisierte Gewebemodelle, die auf menschlichem Gewebe basieren reduzieren also nicht nur Tierversuche, sondern auch falsch positive Ergebnisse.“

Prof. Dr. Jürgen Groll, Leiter des Instituts für Funktionsmaterialien und Biofabrikation am UKW ist stolz auf seinen ehemaligen Doktoranden und dessen Translation, dass er mit seiner anwendungsorientierten Forschung nun realistisch in die Firmengründung gehen kann: „Start-ups sind unser erklärtes Ziel. Und das Team hat es geschafft, die erste EIC Transition-Förderung für die Biofabrikation und fürs UKW einzuwerben. Das ist schon eine tolle Sache.“ 

Vorhergehende Studie zur Nutzung thermoresponsiver Opferstrukturen zur Herstellung perfusionsfähiger Gewebe in Bioreaktoren: M. Ryma, H. Genç, A. Nadernezhad, I. Paulus, D. Schneidereit, O. Friedrich, K. Andelovic, S. Lyer, C. Alexiou, I. Cicha, J. Groll, A Print-and-Fuse Strategy for Sacrificial Filaments Enables Biomimetically Structured Perfusable Microvascular Networks with Functional Endothelium Inside 3D Hydrogels. Adv. Mater. 2022, 34, 2200653. https://doi.org/10.1002/adma.202200653

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Würzburg / Tübingen: Wie reagiert ein Tumor auf eine bestimmte Therapie? Dies bereits vor Beginn der Therapie zu wissen, wäre für Krebskranke und die behandelnden Ärztinnen und Ärzte von großem Wert. Für die vielversprechende CAR-T-Zelltherapie haben Forschende des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), des Fraunhofer Instituts für Zelltherapie und Immunologie mit seiner Außenstelle Würzburg und des Universitätsklinikums Tübingen nun genau diese Beobachtung möglich gemacht – in Echtzeit und am Tumorgewebe der Erkrankten. „Damit können wir individuell untersuchen, wie genau diese Tumorzellen auf die geplante Therapie reagieren, mit welchen Nebenwirkungen möglicherweise zu rechnen ist und wie diese direkt verringert werden können“, schildert Dr. Miriam Alb, Projektleiterin am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des (UKW). Die Forschenden haben ihre Entwicklung nun im renommierten Journal Cell Stem Cell veröffentlicht.

Erfolgskontrolle individuell und in Echtzeit

Möglich wurde diese Beobachtung über die so genannte Tumor-on-Chip-Technologie; ein auf menschlichen Zellen basierendes komplexes In-vitro-System eines Brustkrebstumors, in dem Tumorgewebe außerhalb des Körpers gezüchtet wurde. Die Forschenden bildeten dabei nicht nur die komplexe 3D-Mikroumgebung eines Tumors nach, sondern ermöglichten auch die blutgefäßähnliche Perfusion, also die Durchströmung des Chips mit einem künstlichen Blutersatz. Über diesen Blutersatz wurden den Tumorzellen auch die CAR-T-Zellen zugeführt und ihre Wirkung direkt beobachtet. 

Wie funktioniert die CAR-T-Zelltherapie?

Ausgerechnet Krebsgewebe haben sehr oft die Fähigkeit, das menschliche Immunsystem zu täuschen – genau das macht sie so gefährlich. Im menschlichen Körper sind die so genannten T-Zellen, eine spezielle Art der weißen Blutkörperchen, dafür zuständig, körperfremde Strukturen zu erkennen und zu zerstören. Viele Tumore senden aber Signale aus, die diese in ihrer Aktivität und Funktion hemmen. 
Für die CAR-T-Zelltherapie werden die T-Zellen aus dem Blut der erkrankten Person isoliert und anschließend im Labor („in vitro“) gentechnisch verändert. Dadurch erhalten sie die Fähigkeit, die gefährlichen Krebszellen spezifisch zu erkennen und für lange Zeit im Körper zu verbleiben, um den Krebs zu bekämpfen. „Diese Therapie hat ein enormes Potenzial im Kampf gegen den Krebs“, erklärt Prof. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls für Zelluläre Immuntherapie an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des UKW.

Therapiewirkung und bestimmte Nebenwirkungen werden vorhersagbar

Wenn die modifizierten T-Zellen mit dem Krebsgewebe in Kontakt treten, setzen sie verschiedene Zytokine frei. Zytokine sind Botenstoffe, die von Zellen ausgeschüttet werden, um zum Beispiel andere Zellen an den Ort des Geschehens zu locken. Manchmal kommt es jedoch vor, dass diese Zytokinausschüttung sehr stark ist. Das wird als Cytokin-Release-Syndrom (CRS) oder auch „Zytokinsturm“ bezeichnet. Dieser Prozess führt zu Entzündungen im ganzen Körper und zeigt sich unter anderem durch Symptome wie Fieber, Schüttelfrost oder Übelkeit, kann aber auch zu Organversagen und lebensbedrohlichen Symptomen führen. Die Tumor-on-Chip-Technologie eröffnet nun die Möglichkeit, Zellen zu beobachten, die aus genau dem Tumor stammen, der in der Patientin oder dem Patienten behandelt werden soll. 

Neue Chancen durch komplexe humane Modellsysteme

Organ-on-Chip-Technologien, wie das hier entwickelte Tumor-on-Chip-Modell, ermöglichen es, komplexe humanbiologische Prozesse außerhalb des menschlichen Körpers nachzubilden und dabei sogar patientenspezifische Unterschiede zu erfassen. „Speziell für neuartige Therapieansätze, wie Zell-, Antikörper- und Gentherapien, eröffnen sich damit völlig neue Möglichkeiten, die es in Zukunft erlauben werden, bereits vor klinischen Studien humanrelevante, patientenspezifische Aussagen zu treffen und auch studienbegleitende Korrelationsanalysen durchzuführen“ sagt Dr. Miriam Alb und ergänzt „Diese Ergebnisse werden uns insbesondere für die Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung unserer laufenden und zukünftigen CAR-T-Zellstudien wertvolle Erkenntnisse liefern“. Für kranke Menschen könnte sich damit eine neue Perspektive eröffnen. Aber: Weitere Forschung ist notwendig. 

Publikation: 
Tengku Ibrahim Maulana, Claudia Teufel, Madalena Cipriano, Julia Roosz, Lisa Lazarevski, Francijna E. van den Hil, Lukas Scheller, Valeria Orlova, André Koch, Michael Hudecek, Miriam Alb, Peter Loskill. Breast cancer-on-chip for patient-specific efficacy and safety testing of CAR-T cells. Cell Stem Cell. 2024, ISSN 1934-5909, https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.04.018.
 

Für gesunde Menschen ist eine Besiedlung mit dem Pilz Candida auris in der Regel ungefährlich – die meisten merken nicht einmal etwas davon. Bei anderen Gruppen – beispielsweise Menschen mit einem geschwächten Immunsystem oder Patienten auf Intensivstationen – ist die Gefahr größer. Gelangt Candida auris in ihren Blutkreislauf, droht eine Blutvergiftung, die in gut der Hälfte aller Fälle tödlich endet. Vor allem für Krankenhäuser, Pflegeeinrichtungen und Seniorenheime stellt der Pilz deshalb eine Bedrohung dar.

Starker Anstieg im Jahr 2023

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Nationalen Referenzzentrums für Invasive Pilzinfektionen (NRZMyk) haben jetzt einen deutlichen Anstieg der Candida auris-Fallzahlen in Deutschland registriert. Wurden in den Vorjahren jeweils zwölf Fälle an das Referenzzentrum gemeldet, waren es im vergangenen Jahr 77.

Diese Zahlen hat das Forschungsteam jetzt im Epidemiologischen Bulletin veröffentlicht. Verantwortlich für die Studie waren Dr. Alexander M. Aldejohann vom Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) sowie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des NRZMyk und des Robert Koch-Instituts. Ebenfalls daran beteiligt war Professor Oliver Kurzai, Vorstand des Instituts für Hygiene und Mikrobiologie der JMU und Leiter des NRZMyk.

In ihrer Studie werfen die Autorinnen und Autoren nicht nur einen Blick auf die Gesamtzahlen. Sie gehen auch detailliert auf deren Entwicklung und die einzelnen Übertragungsereignisse ein. Dabei unterscheiden sie zwischen einer reinen Besiedlung – fachsprachlich Kolonisation genannt – und einer invasiven Infektion.

Zahlreiche Fälle in Krankenhäusern

Demnach lag in 58 der 77 beschriebenen Fälle eine Kolonisation der Patientinnen und Patienten vor, in 13 Fällen kam es zu einer Infektion. In sechs Fällen blieb der Status unklar. Von den Patientinnen und Patienten mit initialer Kolonisation oder unklarem Infektionsstatus entwickelten im Verlauf fünf eine invasive Infektion.

Neben einem relevanten Anstieg einzelner Infektionen ohne nachgewiesene direkte Ansteckungen weiterer Personen konnten auch vier unabhängige Ausbruchsgeschehen aufgedeckt werden. Die Mehrheit der nachgewiesenen Fälle konnte nachträglich einem spezifischen Ausbruch zugeordnet werden. Aufgrund der aktuellen Meldepflicht fehlte bei diesen Fällen zunächst die infektiologische Relevanz, so dass der Ausbruch zunächst unentdeckt blieb und die Übertragungsereignisse letztlich nicht frühzeitig unterbunden werden konnten.

„Der enorme Anstieg 2023 hat uns überrascht. Ausschlaggebend sind hier vor allem auch Ausbruchsgeschehen in Krankenhäusern. Wenn diese nicht frühzeitig erkannt und adäquat bekämpft werden, sind sie später sehr schwer in den Griff zu bekommen“, bewertet Dr. Alexander M. Aldejohann diese Zahlen.

Allgemeine gesetzliche Meldepflicht wird angeregt

Zu diskutieren wäre nach Ansicht der Beteiligten die erst 2023 eingeführte gesetzliche Meldepflicht. Diese erfasse nur einen kleinen Teil der Fälle. Ursache dafür sei in erster Linie ein hoher Anteil klinisch nicht relevanter Nachweise, die gemäß des aktuellen Infektionsschutzgesetzes keiner Meldepflicht unterliegen. Gegenwärtig müssen Kolonisationen nur dann gemeldet werden, wenn sie eine Folge von Übertragung in Krankenhäusern und ähnlichen Einrichtungen sind.

Die Autorinnen und Autoren regen deshalb an, über eine generelle Meldepflicht für alle Candida auris-Fälle nachzudenken. Mit frühzeitig und konsequent durchgeführten Screening- und Hygienemaßnahmen bei allen Nachweisen, unabhängig von deren klinischer Relevanz, könnte ihrer Meinung nach einer weiteren Ausbreitung von Candida auris wirkungsvoll entgegengetreten werden.

„Wir müssen davon ausgehen, dass die Candida auris-Fälle in Deutschland – so wie in anderen Ländern auch – weiter zunehmen“, befürchtet Oliver Kurzai. Weil Infektionen durch diesen Pilz oft schwer zu behandeln sind, gelte: „Je länger wir das verzögern können, umso besser. Eine allgemeine gesetzliche Meldepflicht für jeden Labornachweis von Candida auris könnte hier helfen – und zwar insbesondere in der jetzigen Phase, wo die Fallzahlen noch sehr niedrig sind“, so der Leiter des NRZMyk.

Candida auris

Seit der erstmaligen Beschreibung des Hefepilzes Candida auris in Japan im Jahr 2009 wird global ein kontinuierlicher Anstieg der Fallzahlen beobachtet. Mittlerweile ist der Pilz weltweit verbreitet und in einigen Regionen wie Indien und Südafrika und regional auch in Spanien und Italien endemisch.

Anders als bei anderen Candida-Arten kommt es bei dieser Hefepilzart insbesondere in Gesundheits- und Pflegeeinrichtungen regelmäßig über direkten und indirekten Kontakt zu schwer eindämmbaren Ausbruchsgeschehen.

Die Behandlung von Candida auris-Infektionen wird durch das Potenzial des Erregers, Resistenzen gegen alle verfügbaren Antimykotika-Klassen zu entwickeln, erheblich erschwert. Diese Eigenschaften führten unter anderem zum Einschluss des Pilzes in die höchste Priorisierungskategorie des amerikanischen Centers for Disease Prevention and Control (CDC) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

In Deutschland unterliegen seit Juli 2023 sowohl der Nachweis von Candida auris aus Blut und primär sterilen Materialen als auch Ausbruchsgeschehen des Erregers der Meldepflicht gemäß Paragraf 6 und 7 des Infektionsschutzgesetzes.

Das Nationale Referenzzentrum für Invasive Pilzinfektionen

Das vom Robert-Koch-Institut und dem Bundesministerium für Gesundheit berufene Nationale Referenzzentrum für Invasive Pilzinfektionen (NRZMyk) ist Ansprechpartner für Ärzte und Mikrobiologen bei Fragen zur Diagnostik invasiver Pilzinfektionen. Es berät zu allen Aspekten invasiver Pilzinfektionen, führt spezielle diagnostische Verfahren zum Nachweis von Pilzerkrankungen durch und kooperiert dabei mit anderen Referenzlabors weltweit.

Das NRZMyk ist seit Januar 2014 am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (HKI) in Jena angesiedelt. Darüber hinaus arbeitet es in enger Kooperation mit assoziierten Partnern – dem Institut für medizinische Mikrobiologie und den Laboratorien der Klinik für Hautkrankheiten des Universitätsklinikums Jena sowie den Molekularbiologischen Laboratorien der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Würzburg.

Originalpublikation

Zunahme von Candida auris in Deutschland im Jahr 2023. Aldejohann, Alexander M.; Hecht, Jane; Martin, Ronny; Walther, Grit; Kurzai, Oliver. Epidemiologisches Bulletin 2024; 02. Mai 2024; DOI: 10.25646/12004

Kontakt

Prof. Dr. Oliver Kurzai, Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Universität Würzburg, T: +49 931 31-46160, oliver.kurzai@ uni-wuerzburg.de 

einBLICK - Das Online-Magazin der Universität Würzburg vom 07.05.2024

Würzburg. Ohne ihn hätten wir Schwierigkeiten, uns auf den Beinen zu halten, uns fortzubewegen und uns im Raum zu orientieren. Unser Gleichgewichtssinn ist für unser tägliches Funktionieren von entscheidender Bedeutung. Er besteht aus mehreren Komponenten, unter anderem dem Innenohr mit den so genannten Vestibularorganen, deren Signale über weite Teile des Gehirns und Rückenmarks verschaltet werden. Sobald wir uns bewegen oder unsere Kopfhaltung verändern, senden die Vestibularorgane Signale ans Gehirn, das die Informationen verarbeitet und entsprechende Anpassungen der Augenstellung und Körperhaltung veranlasst, damit wir im Gleichgewicht bleiben. Störungen des Gleichgewichtssinns mindern unsere Lebensqualität drastisch und können sogar zur Arbeitsunfähigkeit oder langfristig zu Depressionen und Angstzuständen führen. Diese Tatsachen sind bekannt, aber die Therapiemöglichkeiten sind sehr begrenzt. 

Atlas vom neuronalen Netzwerk des Gleichgewichtssinns

Dr. Maximilian U. Friedrich will das ändern. „Erkrankungen des Gleichgewichtssinns wie Schwindel, Störungen des Ganges und der räumlichen Orientierung zählen zu den häufigsten Symptomen überhaupt in der Medizin“, sagt der 35-jährige Assistenzarzt und Wissenschaftler vom Universitätsklinikum Würzburg (UKW). „Die Neurologie hat sich mit der Entwicklung innovativer Hirnstimulationsmethoden mittlerweile zu einem therapeutischen Fach gewandelt - jedoch profitieren davon aktuell noch keine Patientinnen und Patienten mit Gleichgewichtsstörungen.“

Mit modernsten Methoden der Hirnbildgebung und Künstlicher Intelligenz will Maximilian U. Friedrich neue Therapieansätze bei komplexen Gleichgewichtserkrankungen erforschen, die besonders häufig bei neurologischen Erkrankungen wie dem Schlaganfall, der Multiplen Sklerose oder der Parkinsonerkrankung auftreten. „Hierfür werde ich unter anderem schlaganfallbedingte Schädigungen von Gleichgewichtsnetzwerken als Modell nutzen, um Struktur-Funktionsbeziehungen des Gleichgewichtssystems aufzuschlüsseln und zu kartografieren.“

Jung-Karriere-Förderpreis für translationale Forschung in der Neurologie

Sein Forschungsvorhaben und bisherigen Erkenntnisse überzeugten die Hamburger Jung-Stiftung für Wissenschaft und Forschung so sehr, dass sie Maximilian U. Friedrich am 2. Mai in Hamburg den mit 210.000 Euro dotierten Jung-Karriere-Förderpreis verleiht. Mit dem Preisgeld will der gebürtige Franke, der derzeit als Clinician Scientist in der Neurologie und Postdoktorand am Center for Brain Circuit Therapeutics des Brigham & Women's Hospital und Forschungsstipendiat an der Harvard Medical School in Boston arbeitet, ab Oktober 2024 eine eigene Arbeitsgruppe am UKW aufbauen.

Bisher untersuchte Maximilian Friedrich unter anderem, wie schlaganfallbedingte Verletzungen und Hirnstimulation die visuelle und Gleichgewichtswahrnehmung sowohl im Menschen als auch im Mausmodell beeinflussen, wofür er mit dem James A. Sharpe Award der nordamerikanischen neuroophthalmologischen Gesellschaft ausgezeichnet wurde. Ihm gelang es, auf künstlicher Intelligenz basierende Systeme zu entwickeln, mit dem sich neurologische Bewegungsstörungen oder Augenzittern, wie es für Gleichgewichtserkrankungen charakteristisch sind, nur mit handelsüblichen Smartphones analysieren lassen. Die Ergebnisse sind mit denen bisheriger teurer Spezialmethoden vergleichbar, so dass seine Erkenntnisse künftig bei medizinischen Untersuchungen direkt am Krankenbett eine Rolle spielen könnten. Zusammen mit einer Arbeitsgruppe aus Australien gelang es ihm vor kurzem rund 750.000 Australische Dollar für ein Verbundvorhaben zur Weiterentwicklung künstlicher Intelligenzmethoden in der Neurologie einzuwerben.

Vom Tontechniker und Zivi zum Neurologen, Wissenschaftler und DJ

Ursprünglich studierte Maximilian U. Friedrich Germanistik, Philosophie und Klassische Philologie. Doch der Zivildienst als Krankenpfleger brachte ihn zur Medizin und schlussendlich zu einem anderen Blick auf den Geist. Nach der Aufnahme seines Medizinstudiums in Würzburg stellte sich schnell heraus, dass ihn besonders die Neurophysiologie begeisterte. „Das lag eigentlich nahe“, schmunzelt er. „In meiner Jugend habe ich mich als Tontechniker engagiert und viel mit Schaltkreisen und Signalprozessierung hantiert.“ Heute erzeugt er übrigens als DJ Musik aus elektrischen Schaltkreisen, sofern er nicht gerade an Hirnschaltkreisen forscht.

Den Funken für sein späteres Spezialgebiet - Störungen von Gleichgewicht, Augenbewegungen und Motorik – zündeten seine Mentoren während des Praktischen Jahres und der frühen Assistenzarztzeit: Dr. Mathias Pfau, Oberarzt im KWM Juliusspital und Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologie am UKW. „Sie schafften es, die komplexesten neurologischen Rätsel direkt am Patientenbett zu lösen, allein durch die nuancierte neurologische Untersuchung der Augen- und Körpermotorik, und fast ohne den Einsatz von Apparaten. Diese Kunstfertigkeit hat mich inspiriert“, schildert Maximilian U. Friedrich. Er absolvierte in der Neurologie des UKW eine vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) geförderte Ausbildung zum Clinician Scientist und baute zusammen mit Dr. Miriam Bürklein, Oberärztin der HNO-Klinik am UKW, ein interdisziplinäres Schwindelboard und eine Spezialambulanz für komplexe Gleichgewichtserkrankungen auf. In Kooperation mit Prof. Daniel Zeller, Oberarzt der Neurologischen Klinik am UKW und Prof. Martin Nentwich, stellv. Direktor der Augenklinik am UKW, gelang es ihm weiterhin, ein klinisch-wissenschaftliches Labor mit weltweit führender Ausstattung für Augenbewegungsanalysen am UKW zu etablieren. 

Der Weg zum Clinician Scientist sei sicher nicht immer einfach, umso mehr freue er sich über die Auszeichnung. „Die Förderung ermöglicht es mir nun, an meine bisherigen Forschungen anzuknüpfen und mein ganzheitliches klinisch-wissenschaftliches Programm zu verwirklichen.“ Zum Schluss schimmert noch einmal der Philosoph durch, als Maximilian U. Friedrich sein an Seneca angelehntes Motto zitiert: Per aspera ad astra - Über steinige Wege gelangt man zu den Sternen.

Über die Jung-Stiftung für Wissenschaft und Forschung

Die Jung-Stiftung für Wissenschaft und Forschung mit Sitz in Hamburg ehrt mit drei jährlich vergebenen Preisen Projekte der Grundlagen- und weiterführenden Forschung von besonderer klinischer Relevanz. Mehr als 15 Mio. Euro hat die Stiftung damit bis heute in die Förderung von Forscherinnen und Forschern investiert, die mit ihren Projekten eine Brücke von der Forschung zum Krankenbett schlagen. Unter dem Motto „Ausgezeichnete Humanmedizin“ trägt die Stiftung so maßgeblich zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten bei. Der Jung-Preis für Medizin, die Jung-Medaille für Medizin in Gold und der Jung-Karriere-Förderpreis für medizinische Forschung zählen in ihrer Gesamtsumme europaweit zu den höchstdotierten Medizinpreisen. Mit der zusätzlichen Vergabe von Fellowships und Deutschlandstipendien kommt die Stiftung so auf Förderungen im Wert von insgesamt bis zu 650.000 Euro jährlich. Mehr Informationen unter www.jung-stiftung.de

Text: Kirstin Linkamp / UKW 

Würzburg. Glasgow, Schottland, war dieses Jahr Treffpunkt für mehr als 5.000 Expertinnen und Experten aus der Diagnostik, Versorgung und Forschung, die sich auf die Stammzellentransplantation spezialisiert haben. Die so genannte hämatopoetische Stammzellentransplantationen zielt darauf ab, das blutbildende System von Patientinnen und Patienten wiederherzustellen und hat sich für verschiedene Formen von Krebs und genetische Bluterkrankungen, die im Knochenmark entstehen, als Therapie mit der Chance auf Heilung erwiesen. 

Transplant-gegen-Wirt-Reaktion nach allogener Stammzellentransplantation 

Doch trotz ihrer Wirksamkeit birgt die Stammzellentransplantation eine gefährliche Nebenwirkung, insbesondere nach einer allogenen Transplantation, bei der die Stammzellen von einer Spenderin oder einem Spender stammen: die akute Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, kurz GvHD für Graft-versus-Host Disease. Dabei greifen Immunzellen des Spendertransplants - so genannte alloreaktive T-Zellen - die Organe der Empfängerin oder des Empfängers an. Besonders häufig betroffen sind der Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Haut. 

Um diese Immunreaktion besser zu verstehen und einen gezielteren Ansatz zur Behandlung von Patientinnen und Patienten zu entwickeln, beschäftigt sich eine Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dr. Andreas Beilhack aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) schon länger mit der Frage, welche Zellen wo und wie und zur Aktivierung von T-Zellen beitragen und das lebensbedrohliche Syndrom einer akuten GvHD auslösen. 

Endothelzellen in Blutgefäßen der Lymphknoten aktivieren gefürchtete T-Zellreaktion

„Wir hatten eine sehr harte Nuss mit einer Serie von aufwendigen Experimenten zu knacken, um dieses wissenschaftliche Problem zu lösen“, berichtet Dr. Haroon Shaikh, der seit Juli 2016 im Forschungslabor von Prof. Beilhack arbeitet. „Unsere Ergebnisse sind jedoch eindeutig, nämlich dass Endothelzellen in den Blutgefäßen der Lymphknoten die alloreaktiven CD4⁺ T-Zellen aktivieren, was letztendlich die akute GvHD auslösen kann. Damit eröffnen sich nun gleich mehrere Möglichkeiten, um die Therapie von Leukämiepatienten entscheidend zu verbessern.“ 

Drei Awards fürs Beilhack Lab 

Für seine wegweisenden Forschungsergebnisse "Lymph Node Blood Endothelial Cells Prime Alloreactive CD4⁺ T Cells In Acute Graft-Versus-Host Disease Initiation" wurde Haroon Shaikh auf dem 50. Europäischen Kongress zur Knochenmark-Stammzellentransplantation der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) mit dem angesehenen EBMT Basic Science Award 2024 ausgezeichnet. Der mit 2.500 Euro dotierte Preis zielt darauf ab, herausragende Beiträge aus der Grundlagenforschung auf der Jahrestagung zu ehren. Zusätzlich erhielt der Biotechnologe mit pakistanischen Wurzeln den Young Investigator Award. Und Juan Gamboa Vargas aus der Forschergruppe für Experimentelle Stammzelltransplantation am Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) durfte sich über den Best Young Abstract Poster Award freuen. 

„Diese Auszeichnungen würdigen den Stellenwert der Grundlagenforschung, in präklinischen Mausmodellen und der Analyse von Patientenproben, um etablierte Therapien zu verbessern oder rundum neue Behandlungsstrategien zu entwerfen. Und sie geben einen enormen Motivationsschub für das gesamte Forschungsteam“, freut sich Andreas Beilhack. „Vor allem der prestigereiche Basic Science Award wird Haroon Shaikh nun dazu beflügeln, seine eigene Nachwuchsforschergruppe zu starten.“

Und Prof. Dr. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Standortsprecher des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Sonderforschungsbereich Transregio 221 „GvH-GvL“ kommentiert: „Dass das Team von Herrn Professor Beilhack nun zum zweiten Mal innerhalb von drei Jahren mit diesem angesehenen europäischen Forschungspreis ausgezeichnet wurde, zeigt, dass wir uns auf dem richtigen Weg befinden, die Immuntherapie von Krebspatienten nachhaltig zu verbessern.“

Drei neue Ansatzpunkte für weitere Forschungsschritte

Die Wissenschaftler leiten gleich drei neue Ansatzpunkte aus den erzielten Ergebnissen ab. Zunächst wollen sie ähnliche Blutgefäßzellen im Knochenmark untersuchen und prüfen ob diese für eine gezielte Immunantwort gegen Krebs verantwortlich sind. Zweitens erforschen sie, ob Lymphknotengefäßzellen auch aus umliegenden Organen Antigene aufnehmen und alloreaktiven T Zellen präsentieren können. Drittens wollen sie neue Strategien prüfen, ob sich die Antigenpräsentation von Lymphknotengefäßzellen gezielt verändern lässt, um eine akute GvHD in Patientinnen und Patienten zu verhindern.

Link zum Interview mit Dr. Haroon Shaikh im EBMT TV Studio.

Text: Andreas Beilhack / Kirstin Linkamp 

Würzburg. Plötzliche Lähmung, Taubheit, Verwirrung, Geh-, Sprach- und Sehstörungen können auf einen Schlaganfall hinweisen, der schnellstmögliche medizinische Hilfe erfordert. Bei einem ischämischen Schlaganfall, der einen Großteil der Schlaganfälle ausmacht, wird ein Teil des Gehirns aufgrund einer Unterbrechung der Blutversorgung geschädigt. Das wirkstärkste Therapieverfahren ist die mechanische Thrombektomie, die allein oder in Kombination mit medikamentöser Thrombolyse durchgeführt werden kann. Dabei wird das für den Schlaganfall verantwortliche Gerinnsel mittels eines interventionell-radiologischen Katheterverfahrens - minimalinvasiv - aus dem betroffenen Blutgefäß des Gehirns entfernt und die Blutversorgung wiederhergestellt. 

Risiken für Komplikationen nach einem Schlaganfall 

Auch bei schneller und effizienter Behandlung können bedauerlicherweise im Verlauf bisher unvorhersehbare, schwerwiegende Komplikationen auftreten, wie beispielsweise eine raumfordernde Blutung im betroffenen Hirnareal oder neurologische Beeinträchtigungen mit hohem Behinderungsgrad aufgrund ausgedehnter Gewebeschäden. Obwohl allgemeine Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder eine lange Zeitdauer bis zum Therapiebeginn in nachträglichen Analysen einiger Therapiestudien zur mechanischen Thrombektomie beschrieben wurden, ist bisher noch nicht verstanden, welche individuellen Faktoren dazu führen, dass bestimmte Patientinnen und Patienten ein höheres Risiko für schwere Verläufe haben. Deshalb war es bisher noch nicht möglich, die klinische Praxis für potenzielle Risikogruppen frühzeitig und individuell anzupassen. 

Sogenannte Matrix-Metalloproteinasen (MMP) werden seit langem mit Blutungskomplikationen und neurologischen Beeinträchtigungen nach einem ischämischen Schlaganfall in Verbindung gebracht. Allerdings existieren noch keine Studien, welche die früheste Freisetzung dieser Enzyme direkt in den vom Schlaganfall betroffenen Hirnregionen und ihre prognostische Bedeutung in einem therapeutischen Kontext untersucht haben.

Intravaskuläre weiße Blutkörperchen - neutrophile Granulozyten - als Quelle von MMP-9 identifiziert 

Das hat Dr. Alexander Kollikowski vom Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie am Universitätsklinikum Würzburg (UKW) nun gemeinsam mit Prof. Dr. Michael Schuhmann, Leiter des klinischen Labors der Neurologie, und der interdisziplinären neurovaskulären Arbeitsgruppe geändert. Ihre Forschungsergebnisse zu verschiedenen Matrixmetalloproteinasen und ihrer prognostischen Relevanz, die anhand von winzigen Blutproben direkt aus dem Gehirn von Schlaganfallpatientinnen und -patienten gewonnen wurden, noch bevor das Gerinnsel mechanisch entfernt wurde und das wiedereinströmende Blut die Situation vor Ort massiv verändert hätte, wurden in eBioMedicine, dem translationalen Fachjournal der international führenden Lancet-Gruppe, veröffentlicht. 

Das endovaskuläre Schlüsselverfahren hierzu hatte das interdisziplinäre Team in mehrjähriger Vorarbeit etabliert. Dabei konnten die Forschenden erstmals belegen, dass beim Menschen während eines Schlaganfalls eine sofortige massive Entzündungsreaktion im Gehirn stattfindet, die durch bestimmte Botenstoffe sowie eine Immunzellinvasion in das abgeriegelte Gefäßsystem über Umgehungskreisläufe charakterisiert ist. Nun haben die Forschenden aus Würzburg bei ihrer Analyse von 264 Proben von 132 Schlaganfallpatientinnen und -patienten belegen können, dass von eindringenden Neutrophilen, einer Art weißer Blutkörperchen, enzymatisch aktive Matrixmetalloproteinase (MMP)-9, nicht aber das zur gleichen Enzymfamilie gehörende MMP-2, in die Blutgefäße des betroffenen Hirnareals freigesetzt wird.

Lokale Freisetzung von MMP-9 ist ein Prädiktor für schwerste Verläufe

Und tatsächlich: „Die lokale Freisetzung von MMP-9 vor Thrombektomie war ein starker unabhängiger Prädiktor für raumfordernde Einblutungen und schwerste Behinderung oder Tod im frühen klinischen Verlauf trotz erfolgreicher Rekanalisation“, schildert Alexander Kollikowski. „Die Daten aus den gewonnen Proben deuten darauf hin, dass lokal stärkste Konzentrationserhöhungen von MMP-9 einen erheblichen Informationswert für die Vorhersage dieser Ereignisse haben, womit wir erstmals einen Konzeptnachweis für früheste lokale Biomarker vor einer therapeutischen Rekanalisation erbracht haben.“ Damit ist örtlich freigesetztes MMP-9 ein pathophysiologisch relevanter Biomarker zur Identifizierung der klinisch relevantesten Hochrisikogruppen für schwere Verläufe nach einer mechanischen Thrombektomie, noch bevor die eigentlich therapeutischen Schritte eingeleitet werden, um den Blutfluss zum betroffenen Hirnareal wiederherzustellen. 

Für diesen Befund gibt es eine plausible Erklärung aus der Grundlagenforschung: Es ist seit langem bekannt, dass MMP-9 die schützende Blut-Hirn-Schranke schwer schädigen kann, was wiederum eine erhöhte Blutungsneigung zur Folge hat. Michael Schuhmann resümiert: „Unsere Ergebnisse haben damit weitreichende Implikationen für die zukünftige präklinische und klinische Schlaganfallforschung, insbesondere für die Implementierung erweiterter Behandlungskonzepte für die Akutphase zur Verbesserung des Outcome. Im Rahmen weiterführender Untersuchungen zeichnen sich schon jetzt vielfältige erweiterte Konzepte für zukünftige Schlaganfalltherapien ab.“

Forschungsförderung

Diese Untersuchungen wurden durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums Würzburg (Projekt T-516; Kollikowski/Schuhmann: Integration von zerebraler Hämodynamik, Hämorheologie und Inflammation im hyperakuten Schlaganfall) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG  (TR240 Projekt B02; Stoll/Pham: Thrombozyten-abhängige Schädigungs- und Schutzmechanismen im akuten Schlaganfall) gefördert. Aktuell wird Michael Schuhmann durch die Hentschel-Stiftungsprofessur unterstützt.

Zahlen, Daten und Fakten zum Schlaganfall

Jedes Jahr erleiden etwa 250.000 bis 300.000 Menschen in Deutschland einen Schlaganfall. Laut Robert-Koch-Institut hatten bereits 2,5 Prozent der Erwachsenen hierzulande einen Schlaganfall, das entspricht einem von 40 Menschen in Deutschland. Trotz Fortschritten in der Vorsorge und Behandlung wird die globale Krankheitslast infolge von Schlaganfällen bis zum Jahr 2050 stetig ansteigen, sodass es zu diesem Zeitpunkt weltweit rund 200 Millionen Überlebende von Schlaganfällen geben wird, einhergehend mit jährlich über 30 Millionen Neuerkrankungen und 12 Millionen Todesfällen. Weitere Informationen:Deutsche Schlaganfall Gesellschaft, Stiftung Deutsche Schlaganfall Hilfe und Hentschel-Stiftung. 

Literatur; The Lancet Discovery Science:
Kollikowski, A. M. et al. MMP-9 release into collateral blood vessels before endovascular thrombectomy to assess the risk of major intracerebral haemorrhages and poor outcome for acute ischaemic stroke: a proof-of-concept study. EBioMedicine 103, 105095 (2024). doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105095 

Text: Kirstin Linkamp 
 

Wer im Gesundheitswesen arbeitet, die Wissenschaft unterstützen und regelmäßig Informationen über seinen Immunstatus erhalten möchte, hat noch bis zum 30. April die Chance an der ARIPro-Studie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) teilzunehmen. Ziel der Studie ist es, Auswirkungen von akut respiratorischen Infektionen (ARI), insbesondere SARS-CoV-2, Influenza und Respiratorisches-Synzytial-Virus (RSV) auf die Immunität, Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit von Mitarbeitenden des Gesundheitswesens zu untersuchen und wie diese gegebenenfalls durch Impfungen verhindert werden können. 

ARI steht für akut respiratorische Infektionen, Pro für Protection. Teilnehmen können alle erwachsene Mitarbeitende des Gesundheitswesens, unabhängig davon, ob sie Kontakt zu Patientinnen und Patienten haben. 

Zwei Teilnahmezeitpunkte pro Person und Jahr

Der Einschluss in die Studie erfolgt bis zum 30. April 2024. Nach der Anmeldung werden die Studienteilnehmenden gebeten, einen Online-Fragebogen auszufüllen und eine Blutprobe mit der Einwilligungserklärung an das Studienteam zu senden. Weitere Datenerhebungen wird es vor der nächsten ARI-Saison im Herbst 2024 sowie im Frühjahr und Herbst 2025 und im Frühjahr 2026 geben. Alle im Rahmen der Studie ermittelten serologischen Befunde werden den Teilnehmenden individuell und baldmöglichst mitgeteilt.

Einladung an Personen, die im Gesundheitswesen im gesamten Bundesgebiet arbeiten

ARIPro ist eine Fortsetzungsstudie der CoVacSer-Studie mit modifiziertem Studien-Design. Die Teilnahme an der vorhergehenden CoVacSer-Studie, aus der zahlreiche wissenschaftliche und gesellschaftlich relevante Erkenntnisse gewonnen wurden (siehe Info weiter unten), ist jedoch nicht verpflichtend. Generell sind Interessierte aus dem gesamten Bundesgebiet herzlich eingeladen, an der ARIPro-Studie teilzunehmen. Für diejenigen die in Würzburg und Umgebung wohnen, bietet das Studienteam auch individuelle Blutentnahmetermine zu bestimmten Zeiten an.

Die ARIPro-Studie wird von einem interdisziplinären Team Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus der Zentralen Einrichtung für Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Kinderklinik und Poliklinik am Universitätsklinikum Würzburg sowie dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie und dem Institut für Virologie und Immunbiologie der Julius-Maximilians-Universität durchgeführt.

Kontakt: 
Universitätsklinikum Würzburg
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
ARIPro-Studienteam
Josef-Schneider-Str. 2 / Gebäude E1
97080 Würzburg

E-Mail: aripro@ ukw.de

Weiterführende Informationen und die genaue Anleitung zur Teilnahme finden Sie unter folgendem Link.

Über die erfolgreiche Vorgängerstudie CoVacSer

In der CoVacSer-Studie des Universitätsklinikums Würzburg wurde die immunologische Impfantwort sowie die Lebens- und Arbeitsqualität nach einer Covid-19-Impfung und/oder -Infektion in einer Kohorte von 1.800 Personen, die im Gesundheitswesen arbeiten untersucht. Die Daten der CoVacSer-Studie unterstreichen zum Beispiel die Bedeutung von Grippe-Impfung für Beschäftigte in der Patientenversorgung. Die Studie wurde hochrangig publiziert im Journal of Infection. Hier geht es zur Pressemitteilung. Weitere Auswertungen im Rahmen der CoVacSer-Studie zu Faktoren, die die Konzentration von Antikörpern nach einer Corona-Infektion oder Covid-19-Impfung beeinflussen, zur Verträglichkeit der Varianten-adaptierten Covid-19 Impfstoffe und gemeinsamen Verabreichung mit der Influenza-Impfung sind hier zusammengefasst. Auch der Einfluss der psychischen Gesundheit und Schlafqualität auf die Immunogenität von Covid-19-Impfungen wurden im Rahmen der CoVacSer-Studie untersucht und sind hier nachzulesen.