Würzburg. Fieber, Husten, Geschmacksstörungen, Schwindel sowie Übelkeit und Erbrechen sind die Hauptsymptome von Corona. Nehmen diese ab, wenn man sich trotz Grundimmunisierung mit einer SARS-CoV-2-Variante, kurz VOC, infiziert? Zur Beantwortung dieser Frage hat Prof. Dr. Klaus Überla aus sechs medizinischen Universitätsstandorten in Bayern und weiteren Partnern das Corona-Vakzin-Konsortium CoVaKo gegründet. In einer der größten multizentrischen und prospektiven Studien wurden sowohl die klinischen Daten zu Durchbruchsinfektionen nach Grundimmunisierung gegen SARS-CoV-2 im Vergleich zu Ungeimpften als auch die Immunogenitätsdaten untersucht. Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde die Studie von Prof. Dr. Johannes Liese und Prof. Dr. Martina Prelog von der Kinderklinik geleitet. 

Studie stützt Empfehlung einer Grundimmunisierung 

Martina Prelog, Immunologin und Erstautorin der im Journal of Clinical Virology veröffentlichten Studie, fasst die Ergebnisse zusammen: „Die vollständige Erstimpfung gegen COVID-19 reduzierte die Häufigkeit von Symptomen bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit Durchbruchsinfektionen und führte zu einer schnelleren und länger anhaltenden Neutralisierung gegen die infektiösen Varianten als bei Ungeimpften. Unsere Studie zeigt also, dass Erwachsene immunologisch und klinisch von einer Grundimmunisierung gegen COVID-19 auch in Bezug auf die neuen VOCs profitieren, sowohl in Bezug auf die Schwere der Erkrankung, die Dauer der Symptome, die Viruslast und die Antikörperimmunität.“

Impfung verringert Schweregrad der durch Immun-Escape-Varianten verursachten Erkrankung 

Insgesamt wurden 300 Personen innerhalb von 14 Tagen nach einer durch PCR bestätigten SARS-CoV-2-Infektion prospektiv erfasst. Von diesen waren 88 Personen ungeimpft. 212 Personen wurden zuvor mit zwei Dosen des Wuhan-Typ SARS-CoV-2 mRNA-Impfstoffs grundimmunisiert und hatten eine Durchbruchsinfektion mit Alpha- oder Delta-SARS-CoV-2. Alle 300 nicht-hospitalisierten Probandinnen und Probanden wurden bis zu viermal pro Woche besucht, um medizinische Daten strukturiert zu erfassen und die Viruslast zu bestimmen.

Die vollständige Primärimpfung mit COVID-19 zeigte eine signifikante Wirksamkeit gegen die fünf Hauptsymptome. Das relative Risiko für Schwindel (52%), Übelkeit und Erbrechen (48%) wurde um die Hälfte, für Fieber (33%) um ein Drittel und für Husten und Geschmacksstörungen um 21% bzw. 22% reduziert. Durch die Grundimmunisierung konnten zudem im Vergleich zu Ungeimpften deutlich bessere und in der Bindungsfähigkeit stärkere Antikörperantworten gegen das Spike-Protein generiert werden.

Geimpfte haben schon in der ersten Woche nach Durchbruchsinfektion höhere Werte an neutralisierenden Antikörpern als Ungeimpfte

Die Fähigkeit des Immunsystems, das Coronavirus zu neutralisieren, wurde anhand der Antikörperkonzentration und der Bindungsstärke der Antikörper an das Virus, der sogenannten Avidität, gemessen. So wurde die SARS-CoV-2-spezifische Antikörperantwort durch Anti-Spike (S)- und Anti-Nukleokapsid (N)-Antikörperkonzentrationen, Anti-S-IgG-Avidität und Neutralisationskapazität charakterisiert. Ergebnisse: Vollständig primär geimpfte Probandinnen und Probanden zeigten im Vergleich zu Ungeimpften bereits in der ersten Woche nach PCR-bestätigter SARS-CoV-2 Infektion signifikant höhere Werte der 50%-Hemmkonzentration (IC50) der Neutralisation gegen den infektiösen VOC und eine signifikant höhere relative Anti-S-IgG-Avidität (78% vs. 27% Antikörper-Bindungsfähigkeit in Woche 1).

Aktuell werden Omicron-Durchbruchinfektionen analog zur publizierten Studie erfasst und analysiert. Eine Publikation über die zelluläre Immunantwort und die Rolle der saisonalen humanen Non-SARS-Coronavirus-Erkrankungen befindet sich derzeit in der Begutachtung.

Das Corona-Vakzin-Konsortium CoVaKo 

Das Corona-Vakzin-Konsortium ist ein vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst gefördertes wissenschaftliches Projekt zur Untersuchung und Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen. sowie zum Verlauf möglicher Durchbruchsinfektionen. Die Durchführung erfolgte unter der Koordination von Dr. Philipp Steininger (Universitätsklinikum Erlangen) an den sechs bayerischen Universitätskliniken in Erlangen, München (LMU und TUM), Würzburg, Regensburg und Augsburg sowie dem Institut für Informationssysteme der Hochschule Hof (iisys), dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF, Partnerstelle München), dem Helmholtz Zentrum München, dem Bayerischen Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL) und den örtlichen Gesundheitsämtern.

Publikation: 
Martina Prelog et al, Clinical and immunological benefits of full primary COVID-19 vaccination in individuals with SARS-CoV-2 breakthrough infections: a prospective cohort study in non-hospitalized adults, Journal of Clinical Virology, 2023, https://doi.org/10.1016/j.jcv.2023.105622.
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Die Laufbahn von Gustavo Ramos ist geprägt von Idolen. So war der Biologe aus Brasilien bei der Wahl seines Dissertationsthemas zwischen zwei Professoren - einem kardiologischen Wissenschaftler und einem Immunologen - hin und hergerissen. Er bewunderte beide. Also vereinte er im Jahr 2007 die Themen und forschte zum damals noch unbekannten und namenlosen Fach „Immunkardiologie“. Als er 2012 an der Federal University of Santa Catarina in Florianópolis die Promotion abschloss, veröffentlichten zeitgleich auf der anderen Seite des Ozeans die Professoren Stefan Frantz und Ulrich Hofmann vom Uniklinikum Würzburg (UKW) ihre bahnbrechenden Erkenntnisse zur Rolle von T-Zellen bei der Wundheilung nach einem Herzinfarkt. Gustavo Ramos war klar, er musste nach Würzburg. Er bewarb sich bei Stefan Frantz und arbeitete als Postdoc in dessen Arbeitsgruppe. 2014 folgte er dem Kardiologen nach Halle/Sachsen-Anhalt, etablierte ein eigenes Forschungsteam und sog nebenbei das historische Flair der Umgebung auf. „Als Teenager habe ich in Brasilien die Biografie von Johann Sebastian Bach gelesen. Ich hätte mir nie erträumt, dort zu arbeiten, wo er einst gewirkt hat.“ Ebenso gut erinnert er sich an die Mischung aus Schock und Bewunderung, die er für Werner Karl Heisenberg empfand, als er dessen Unschärferelation studierte. „Und nun habe ich die unbeschreibliche Ehre aber auch große Verantwortung, eine Professur mit seinem Namen inne zu haben“, sagt Ramos, der seit 2018 eine Juniorforschungsgruppe am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) leitet. 

Respekt vor Heisenberg hemmte bei der Bewerbung

Er habe einige Anläufe gebraucht, um sich bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für das prestigeträchtige Heisenberg-Programm bewerben. Zu groß sei der Respekt vor dem Werk des Physikers gewesen, der mit 31 Jahren für seinen Beitrag zur Quantenmechanik den Nobelpreis erhielt. Schließlich hat er sich Heisenberg über dessen Biografie genähert. Und, ob Zufall oder Wink des Schicksals: Heisenberg wurde in Würzburg geboren. Gustavo Ramos bewarb sich und hatte Erfolg. Seit dem 1. Dezember finanziert ihm die DFG eine Heisenberg-Professur für Immunkardiologie, die, sofern die Evaluation nach fünf Jahren erfolgreich ist, von der Universität in eine permanente Professur überführt wird. 

SFB 1525 – Interaktionen zwischen Herz und Immunsystem

Würzburg ist für Ramos „the place in the world to be“. Inzwischen konzentrieren sich in der Würzburger Universitätsmedizin Expertinnen und Experten aus verschiedenen Disziplinen auf die „Interaktionen zwischen Herz und Immunsystem“. In dem gleichnamigen Sonderforschungsbereich 1525 bündeln insgesamt 14 Einrichtungen in 17 Teilprojekten und zwei Serviceprojekten ihre Expertise. Als wissenschaftlicher Sekretär war Gustavo Ramos gemeinsam mit Ulrich Hofmann maßgeblich beteiligt an dem fast 500 Seiten umfassenden SFB-Antrag bei der DFG. „Ich blättere fast jeden Tag in dem Buch und entdecke Neues“, gesteht Gustavo Ramos. Stefan Frantz, Sprecher des SFB 1525 erklärt: „Durch die Zusammenführung von Expertinnen und Experten aus den Fachbereichen Kardiologie, Immunologie, RNA-Biologie, Bioinformatik und Bildgebung ein einzigartiges Team entstanden. Die intensive und vielschichtige Informationsgewinnung im neuen Verbund verspricht Dynamik im aufstrebenden Forschungsfeld.“

Worauf antworten die Immunzellen? Die Suche nach kardialen Antigenen

Was hat sich in den vergangenen zehn Jahren, in denen er nun in Deutschland forscht, getan? „Sehr viel“, sagt Ramos, der inzwischen mit seiner Frau und Tochter eingebürgert wurde. „Der Forschungsbereich wächst weltweit, und wir haben Material und Werkzeug etabliert, mit dem wir exakt untersuchen, wie das Immunsystem nach einem Infarkt arbeitet.“ Anders als bei bakteriellen oder viralen Infektionen wie etwa Covid-19, wo schnell klar war, dass man einen Impfstoff gegen das Spike-Protein benötigt, waren die Immunantworten nach einem Herzinfarkt oder einer Herzinsuffizienz noch unklar. 

Tatsächlich hat Gustavo Ramos im Jahr 2019 die sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen gefunden (Journal of Clinical Investigation). Unter 20.000 Proteinen, die sich im Herzen nachweisen lassen, hat er mit seinem Team den Teil des Proteins identifiziert, der für die Bildung der T-Zellen verantwortlich ist, welche als Helferzellen des Immunsystems eine frühe Heilung nach einem Herzinfarkt unterstützen. Es handelt sich um das Strukturprotein Myosin Heavy Chain Alpha (MYHCA). Gleichzeitig konnte Ramos mit seinem Team zeigen, wo sich die Zellen bilden: in den mediastinalen Lymphknoten, also in den Lymphknoten, die in der Mitte des Brustkorbs zwischen beiden Lungenflügeln liegen. Anschließend wandern diese Zellen ins Herz. Die Erkenntnisse aus den Untersuchungen am Mausmodell konnten in Zusammenarbeit mit der Nuklearmedizin des Uniklinikums Würzburg an Herzinfarktpatienten bestätigt werden. Sie fanden zudem folgende Korrelationen heraus: Je schwerer der Infarkt, desto mehr herzreaktive T-Zellen bildet der Körper. Und je größer die Lymphknoten, desto besser die Heilung. Aufbauend auf dieser bahnbrechenden Studie hat seine Arbeitsgruppe im Februar 2023 im Journal Circulation Research veröffentlicht, was genau die Myosin-spezifischen T-Zellen im infarzierten Herz machen. „Sie infiltrieren, nehmen einen regulatorischen Phänotyp an und schwächen die lokale Entzündung ab“, erklärt Ramos. 

T-Zellen: Die guten von den schlechten „Heilern“ unterscheiden

Entscheidend sei, die Entzündung nach dem Infarkt zunächst nicht zu blockieren, da erst durch diese entzündlichen Prozesse das Immunsystem und somit die T-Zellen aktiviert werden und damit der Heilungsprozess angeregt wird. Bei einigen Patienten ist die Wundheilung jedoch beeinträchtigt. Sie bilden nicht so viele und möglicherweise auch schlechte T-Zellen. Denn nicht alle Zellen haben eine positive Wirkung auf die Wundheilung. Daher liegt ein weiterer Forschungsschwerpunkt der Juniorgruppe Ramos auf der Identifizierung spezifischer T-Zell-Profile, um die guten von den schlechten „Heilern“ zu unterscheiden und zu prüfen, ob und wann sich gute T-Zellen in schlechte entwickeln und mehr schaden als helfen. 

Zwischenzeitlich hat die AG Ramos im Journal of Molecular and Cellular Cardiology ein weiteres kardiales Antigen beschrieben, welches bei einigen Patientinnen und Patienten nach einem Myokardinfarkt T-Zellen aktiviert. 

Biomarker für die Charakterisierung von Risikofaktoren

„Wir untersuchen aber nicht nur die Wundheilung, wir versuchen auch das Immunsystem zu charakterisieren, bevor sich eine Herzkrankheit manifestiert“, fügt Ramos hinzu. Dafür haben wir das Glück und können auf die Proben aus der Kohortenstudie STAAB zurückgreifen. In STAAB werden am DZHI 5000 Männer und Frauen im Alter von 30 bis 79 Jahren ohne bekannte Herzinsuffizienz über einen längeren Zeitraum mehrfach untersucht. Ziel ist es herauszufinden, wie häufig eine noch unentdeckte Herzschwäche in der Bevölkerung auftritt und welche Faktoren zur Entstehung einer Herzinsuffizienz beitragen. „Anhand der Basis-Charakterisierung des Immunsystems von supergesunden Menschen und Menschen mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder Übergewicht haben wir immunologische Veränderungen gefunden, die in Verbindung mit den Risikofaktoren zu stehen scheinen. Für den Longitudinal-Aspekt müssen wir diese Studienteilnehmenden jedoch weiterverfolgen, um zu prüfen, ob diese immunologischen Veränderungen auch mit einem höheren Risiko für eine Herzinsuffizienz einhergehen“, bemerkt Ramos. Ein weiterer Aspekt liegt auf den Alterungsprozessen, wie verändert sich das Immunsystem im Alter und wie wirkt es sich auf das alternde Herz aus. Ihre im Cardiovascular Research veröffentlichen Erkenntnisse aus Studien an Mausmodellen will die AG Ramos nun an der STAAB-Kohorte untersuchen. 

„Ich bin 100 Prozent für kollaborative Wissenschaft!“

Ob im Team mit seinen zehn Mitarbeitenden, auf dem Campus, Europa oder der Welt, Gustavo Ramos liebt die Zusammenarbeit. „Ich bin 100 Prozent für kollaborative Wissenschaft. Die Zusammenarbeit ist der beste Teil meiner Arbeit.“ Vor wenigen Tagen hat er erst eine Bewerbung für eine der Marie-Sklodowska-Curie-Maßnahmen, kurz MSCA, eingereicht. Die hochkompetitiven MSCA sind Teil des europäischen Programms „Horizont Europe“. Ramos hat sich federführend mit einem internationalen Training-Netzwerk beworben, an dem zehn Länder beteiligt sind. Ferner steht im Juni 2024 ein europäischer Kongress für Cardio-Immunology im Kloster Banz an, den er mitkoordiniert. Es gibt noch viel zu tun. Und wer weiß, vielleicht wird Gustavo Ramos selbst eines Tages ein Idol, oder er ist es schon längst. 
 

Würzburg. Krebszellen sind von einer dicken Zuckerschicht umgeben, die es ihnen ermöglicht, sich der Erkennung durch Immunzellen zu entziehen und der Zerstörung zu entgehen. „Die Schicht aus Zucker-Molekülen wirkt wie eine Tarnkappe“, erklärt Dr. Andoni Garitano-Trojaola und bringt seinen Forschungsfokus direkt auf den Punkt: „Das Verständnis dieses Mechanismus ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung gezielter Therapien, welche die schützende Zuckerschicht durchbrechen können. Dadurch könnten die Krebszellen anfälliger für die Überwachung durch das Immunsystem werden, was die Effektivität von Immuntherapien gegen Krebs steigern würde.“ Das Gilead Förderprogramm unterstützt sein Forschungsprojekt am Uniklinikum Würzburg (UKW) mit 53.000 Euro. 

Bessere Krebstherapien durch besseres Verständnis der Pathomechanismen

Die Medizinischen Klinik und Poliklinik II hat sich durch starke Kompetenzen in den Bereichen Molekularbiologie und CAR-T-Zelltherapie weltweit einen Namen gemacht hat. Hier befasst sich Andoni Garitano-Trojaola mit seinem Team sowohl mit grundlagenwissenschaftlichen als auch mit translationalen Fragestellungen im Bereich Hämatologie. Übergeordnetes Ziel ist es, die Situation von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, zu verbessern. „Und dies kann im Wesentlichen nur durch ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Pathomechanismen gelingen“, sagt Andoni Garitano-Trojaola. Der Biochemiker gilt als international ausgewiesener Experte im Bereich der translationalen Krebsforschung.

Zuckerschicht auf Tumorzellen durchbrechen oder entfernen

In den letzten Jahren konnte die Universitätsmedizin Würzburg bereits wegweisende Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber Immuntherapien bei hämatologischen Erkrankungen veröffentlichen. Andoni Garitano-Trojaola will nun die genaue Zusammensetzung der Zuckerschicht auf den Krebsantigenen definieren und Behandlungen entwickeln, mit denen diese abnorme Zuckerschicht entfernt oder durchbrochen werden kann. Und schließlich gilt es festzustellen, ob die Entfernung der Zuckerschicht auf den Krebszellen zu einer stärkeren Antitumorreaktion von CAR-T-Zelltherapien führt. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer CAR-T-Therapien für Krebspatientinnen und -patienten sein. 

Biochemiker mit MBA

Andoni Garitano-Trojaola stammt aus dem spanischen Baskenland und hat sein Studium der Biochemie an der Universität von Navarra abgeschlossen. Anschließend absolvierte er einen Master in Biomedizinischer Forschung und promovierte in der Krebsforschung an der Cima Universidad de Navarra. Im Jahr 2016 zog er nach Würzburg, um in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II seine Karriere in der Translationalen CAR-T-Zellforschung fortzusetzen. Vor kurzem hat er zudem ein Master of Business Administration-Studium an der Frankfurt School of Finance & Management erfolgreich abgeschlossen.
 

Weitere Informationen zu Immuntherapien in der Hämatologie: 

Als große Hoffnungsträger in Behandlung bösartiger Erkrankungen, die das blutbildende System betreffen, gelten Immuntherapien mit Antikörpern oder Gen-manipulierten T-Zellen, den so genannten CAR-T-Zellen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängt im entscheidenden Maße davon ab, ob, wie viele und welche Antigene sich auf der Krebszelle befinden. Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle. 
Eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden gegen den Knochenmarkkrebs sind CAR-modifizierte Immunzellen. Bei der zellulären Immuntherapie wird den weißen Blutkörperchen unseres Immunsystems, den T-Zellen, auf die Sprünge geholfen. Dazu werden die T-Zellen gentechnologisch verändert und im Labor mit einem künstlichen auf die entsprechende Krebsart zugeschnittenen Rezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen Rezeptor, kurz CAR. Anschließend werden die „scharf gestellten“ T-Zellen als lebendes Medikament dem Patienten zurückgegeben. Mithilfe des spezifischen Oberflächenmarkers können die CAR-T-Zellen die Tumorzellen im Körper aufspüren und zerstören. 

Der Leuchtturm Präklinische Modelle hat für die kommenden zwei Jahre gleich mehrere Ziele. Eines der Hauptziele ist der Aufbau organspezifischer Organoid (sog. 3D Modelle) Units. Diese zentralen Einheiten werden es den Forschenden im BZKF-Netzwerk ermöglichen, präklinische Modelle in einer bisher nicht gekannten Detailtreue zu entwickeln und zu testen. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werden dazu beitragen, die Lücke zwischen der (präklinischen) Grundlagenwissenschaft und der frühen klinischen Anwendung zu verkleinern. Weiterhin soll im Rahmen der Aufbauphase der Leuchtturmstruktur eine zentrale Anlaufstelle für präklinische Studienprojekte, welche von allen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im BZKF genutzt werden kann, etabliert werden. Durch die geplante Strukturierung wird sich der aktive Austausch und die Zusammenarbeit im BZKF weiter verbessern, wodurch die Qualität und Effizienz bei der Durchführung von klinischen Studien maßgeblich gesteigert wird. Ein weiteres Ziel des Leuchtturms ist es, eine zentrale Einheit für Target-Validierungen (target: Ansatzpunkte für neue Arzneimittel) - für bislang „undrugable targets“ aufzubauen. Hierbei handelt es sich um Zielstrukturen, gegen die bisher keine Medikamente entwickelt werden konnten. Durch den Aufbau dieser Einheit werden neue Ansätze zur Validierung und möglichen Nutzung dieser bislang unzugänglichen Zielstrukturen erforscht. „Mit dem Leuchtturm „Präklinische Modelle“ gehen wir im BZKF neue Wege in der translationalen Forschung und schaffen optimale Bedingungen für die Durchführung von Proof-of-Concept-Studien für alle Forschenden im BZKF-Netzwerk“, erklärt Prof. Dr. Armin Wiegering, Sprecher des Leuchtturms und Stellvertretender Direktor der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß und Kinderchirurgie des Universitätsklinikum Würzburg. „Unser Ziel ist es, die translationale Forschung zu beschleunigen, die aktive Zusammenarbeit weiter zu fördern und innovative Lösungsansätze für bisher ungelöste Probleme in der Krebsforschung zu finden. Aufgrund der aktiven Zusammenarbeit aller sechs BZKF-Standorte in dieser Leuchtturmstruktur sind wir zuversichtlich, die gesteckten Ziele in naher Zukunft erreichen zu können.“

Der Leuchtturm „Präklinische Modelle“ wird einen signifikanten Beitrag zur wissenschaftlichen Gemeinschaft leisten und die Durchführung von Studien und Forschungsprojekten im Bereich der Krebsforschung nachhaltig verbessern.

Über das BZKF

Seit der Gründung des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF) im November 2019 wird das große Ziel verfolgt, allen Bürgerinnen und Bürgern in Bayern, ganz unabhängig von ihrem Wohnort, Zugang zu bestmöglichen, neuesten und innovativen Therapien zu ermöglichen. Mit dem Zusammenschluss der sechs bayerischen Uniklinika und Universitäten in Augsburg, Erlangen, den zwei Standorten in München, Regensburg und Würzburg wird nicht nur die Krebsforschung gefördert, sondern auch Kompetenzen und Wissen zu den Themen Früherkennung, Therapie und Nachsorge von Tumorerkrankungen gebündelt und zugleich Betroffenen eine flächendeckende und interdisziplinäre Versorgung angeboten. Das BürgerTelefonKrebs des BZKF bietet unter der kostenfreien Telefonnummer 0800 85 100 80 eine unkomplizierte Möglichkeit, sich individuell zu allen Fragen bezüglich einer Krebserkrankung beraten zu lassen. Weiterführende Informationen zum Thema Früherkennung und Prävention finden Sie unter www.bzkf.de

Pressemeldung Bayerische Zentrum für Krebsforschung

Seit mittlerweile sechs Jahren sammelt „Forschung hilft“, die Stiftung zur Förderung der Krebsforschung an der Würzburger Julius-Maximilians-Universität (JMU), Spendengelder, um damit in jährlichen Ausschüttungen möglichst viele aussichtsreiche und interessante onkologische Forschungsprojekte zu unterstützen. Bei einer Benefiz-Gala am 28. November 2023 erhielten so 19 Würzburger Forschergruppen Förderpreise von in Summe über 231.000 Euro.

Hier finden Sie zahlreiche Impressionen von der Förderpreis-Verleihung.

Wie lassen sich gentechnisch veränderte, körpereigene Abwehrzellen für die Anwendung bei Nieren- und Nebennierentumoren optimieren? Mit welchen neuen Biomarkern können neuroendokrine Tumore viel früher als bisher entdeckt werden? Was muss man tun, damit sich die auch als Fresszellen bekannten Makrophagen gegen die Tumorzellen des schwarzen Hautkrebses (Melanom) wenden? Forschungsideen wie diese stufte die unabhängige, externe Preis-Jury in diesem Jahr als förderungswürdig ein.

Ein Schwerpunkt auf Immuntherapien

„Insgesamt zeigt sich bei den ausgezeichneten Projekten ein Schwerpunkt im Bereich der Immuntherapien“, kommentiert Prof. Dr. Hermann Einsele aus dem Stiftungsrat von „Forschung hilft“. Der Direktor der Medizinischen Klinik II des Uniklinikums Würzburg (UKW) und Sprecher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) WERA fährt fort: „Hier wird ein weiteres Mal deutlich, dass dieser vielgestaltige Behandlungsansatz für zahlreiche Krebsformen die wohl größte Hoffnung auf langfristige Tumorkontrolle und Heilung darstellt. Ich freue mich, dass Arbeitsgruppen aus allen Bereichen der Krebsforschung und Krebsbehandlung hier ausgezeichnet werden. Dies dokumentiert auch die Breite der klinischen und wissenschaftlichen Expertise in der Tumortherapie am Universitätsklinikum Würzburg.“

Sonderpreis im Andenken an Barbara Stamm

Neben den regulären Förderpreisen wurde bei der Benefiz-Gala im Würzburger Best Western Hotel Rebstock erstmals der Barbara Stamm Gedächtnispreis vergeben. Die ehemalige Bayerische Landtagspräsidentin fungierte bis zu ihrem Tod im Jahr 2022 als Ehrenpräsidentin der Stiftung. „Mit dieser Auszeichnung sollen gezielt patientenorientierte Forschungsprojekte geehrt werden, bei denen die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen im Mittelpunkt steht“, erläuterte die Laudatorin des Sonderpreises Dr. Hülya Düber, Sozialreferentin der Stadt Würzburg, bei der Gala. Als Schirmherr der Veranstaltung konnte MdL Klaus Holetschek gewonnen werden. Bei seiner Festrede sagte der Vorsitzende der CSU-Fraktion des Bayerischen Landtags: „Barbara Stamm war das soziale Gewissen Bayerns. Mit ihrem großen Herzen hat sie sich gekümmert, gekämpft und sich für diejenigen eingesetzt, die nicht auf der Sonnenseite des Lebens stehen. Sie hat immer vom Menschen her gedacht und deshalb passt dieser Sonderpreis einfach perfekt zu ihr. Denn hier wird von den Patientinnen und Patienten her gedacht. Der Sonderpreis prämiert Forschungen, die die Lebensqualität der Krebserkrankten entscheidend verbessern können. Und das ist unfassbar wichtig. Barbara Stamm wird hier ein verdientes Andenken gesetzt. Ganz in ihrem Sinne wünsche ich Ihren Forschungsprojekten viele und wesentliche für die Patientinnen und Patienten spürbare Erfolge.“

Für die Erstvergabe erfüllt das Projekt eines interdisziplinaren Forschungsteams um Prof. Dr. Imad Maatouk von der Medizinischen Klinik II des UKW diese Kriterien. Dessen Ziel ist es, eine Intervention aus persönlichen und digitalen Bausteinen zu entwickeln, die Angehörige in die Lage versetzen soll, sich aktiv am Genesungsprozess von onkologischen Patientinnen und Patienten zu beteiligen. Das Preisgeld in Höhe von 5.000 Euro wurde in diesem Jahr von Hilfe im Kampf gegen Krebs e.V. zur Verfügung gestellt. Der Würzburger Verein gründete 2017 die Stiftung „Forschung hilft“.

Aufwändige Spendenakquise

„Inklusive der diesjährigen Preise haben wir seit der Gründung der Stiftung insgesamt fast 679.000 Euro ausgeschüttet“, bilanziert Gabriele Nelkenstock, die Vorsitzende des Stiftungsrats und des Vereins „Hilfe im Kampf gegen Krebs“. Um diese Gelder zu akquirieren, ist ein beträchtlicher Aufwand erforderlich. „Der Schlüssel zu einem entsprechenden Spendenaufkommen ist die öffentliche Sichtbarkeit, zum Beispiel durch Vorträge bei Patiententagen und Vereinen oder durch Infostände auf Veranstaltungen wie dem Würzburger Stadtfest“, schildert Nelkenstock. Die notgedrungen kontaktarme Zeit der Corona-Pandemie nutzte die Stiftung nach ihren Worten dazu, die Spenderpflege und Spendenakquise auch über Online-Medien zu organisieren. So werde das Büro der Stiftung mittlerweile durch eine neue Mitarbeiterin unterstützt, die sich schwerpunktmäßig um den digitalen Bereich kümmert. „Nicht zuletzt deshalb konnten wir das Spendenvolumen in den Jahre 2021 und 2022 halten. Für das Jahr 2023 rechnen wir mit einer Steigerung von mindestens 20 Prozent im Vergleich zu den Vorjahren“, kündigt die Stiftungsratsvorsitzende an.

Positive Effekte in viele Richtungen

Nach den Erfahrungen des Rats und Beirats der Stiftung sind eine Spende an „Forschung hilft“ und die damit finanzierten Förderpreise mit zahlreichen positiven Effekten verbunden. Dabei stehen zunächst die von Krebserkrankungen Betroffenen im Mittelpunkt. „Was heute noch eine Forschungsidee ist, kann im Idealfall dazu führen, dass unser Gesundheitswesen diesen Menschen in der Zukunft weitere segensreiche Therapieangebote machen kann“, unterstreicht Walter Nussel, Mitglied des Bayerischen Landtags und Stiftungsratsmitglied.

Weiterhin wird auch der Wissenschaftsstandort Würzburg gestärkt. „Die Stiftung unterstützt die Würzburger Universitätsmedizin dabei, ihren hervorragenden Ruf als Kompetenzzentrum der Krebsforschung auszubauen. Allein die Anzahl von mittlerweile 49 vergebenen Preisen unterstreicht die Breite und Konsequenz, mit der wir unsere hochengagierten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fördern“, verdeutlicht Prof. Dr. Paul Pauli, der Präsident der JMU. Und Prof. Einsele ergänzt: „Speziell die Auszeichnung als Hauptstandort des NCT WERA im Februar dieses Jahres hilft uns dabei, exzellente Vordenkerinnen und Vordenker aus dem In- und Ausland nach Würzburg zu holen. Zusammen mit der Aussicht auf eine weitgehend unbürokratische Förderung durch ‚Forschung hilft‘ steigert dies die Attraktivität des Standortes auch für den wissenschaftlichen Nachwuchs.“

Nach den Erfahrungen von Prof. Dr. Matthias Frosch sind die Förderpreise für die ausgezeichneten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gleichzeitig Hilfestellung wie auch Motivationsschub. Der Dekan der Medizinischen Fakultät der JMU erläuterte: „Häufig helfen die zur Verfügung gestellten Mittel den Teams dabei, eine entscheidende finanzielle Hürde zu nehmen. Hinzu kommt ein emotionaler Aspekt: Viele erkennen in dieser von der breiten Bürgerschaft finanzierten Unterstützung eine besondere Wertschätzung für ihr Engagement und die geleistete wissenschaftliche Arbeit.“

Oliver Jörg, Generalsekretär der Hanns Seidel-Stiftung und Mitglied des Stiftungsrats resümierte: „Heute ist ein großartiger Tag für die Stiftung. Ein Tag, der Weichen stellt für die Krebsforschung und neue Meilensteine im Kampf gegen Krebs ermöglicht.“

Dank an die Unterstützerinnen und Unterstützer

Die feierliche Förderpreisübergabe ist laut der Organisatorin Gabriele Nelkenstock der Höhepunkt des Stiftungsjahres. Sie betont: „Nur durch ein großes Netzwerk an Unterstützerinnen und Unterstützern sowie an Spenderinnen und Spendern kann die Stiftung so erfolgreich agieren.“ So gilt ihr besonderer Dank den Sponsoren des Benefiz-Abends: dem Best Western Premier Hotel Rebstock, der Distelhäuser Brauerei, der Sparkasse Mainfranken Würzburg, TV Mainfranken, der Patisserie Walter, dem Weingut Christine Pröstler, der greenlife Floristik, der TELLiT! Designwerkstatt, den Firmen Franken Brunnen, Viktor Nußbaumer und Schraud & Baunach sowie dem Zauberkünstler Bernd Zehnter.

Wer die Krebsforschung in Würzburg mitgestalten will, kann die Stiftung „Forschung hilft“ durch eine Spende auf folgendes Konto unterstützen:

Stiftergemeinschaft der Sparkasse Mainfranken Würzburg
IBAN DE19 7905 0000 0000 0655 65
 

Myelin ist eine isolierende Schicht um die Fortsätze, die Nervenzellen verbinden - die sogenannten Axone. Es erlaubt die schnelle Weiterleitung von elektrischen Signalen und unterstützt die Integrität und Funktion dieser Zellen. Im zentralen Nervensystem wird Myelin von spezialisierten Gliazellen namens Oligodendrozyten gebildet.

Störungen an dieser Isolierschicht sind wesentliche Begleiterscheinung vieler, oft chronischer Erkrankungen des Nervensystems. Ein Paradebeispiel ist die Multiple Sklerose, eine schwerwiegende und häufige neurologische Erkrankung, bei der Immunzellen den Verlust des Myelins antreiben. Fehlgeleitete Immunreaktionen tragen allerdings auch zu anderen Beschwerden bei, die mit Myelin-Defekten verbunden sind – unter anderem zu erblichen und altersbedingten Krankheiten.

Dabei gleichen sich diese Krankheiten in einem wesentlichen Merkmal: Bei den Betroffenen degenerieren Axone und Neurone. Laut allgemeiner Auffassung führt der Verlust des Myelins zu einer gesteigerten Verwundbarkeit und schließlich dem Absterben der entblößten Axone und deren Zellkörper, forciert durch ein toxisches, entzündliches Milieu.

Publikation in Nature Communications

Diese Sichtweise, die die negativen Seiten der Demyelinisierung in den Vordergrund stellt, wird allerdings jetzt von einer neuen Studie relativiert, die an der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikum Würzburg in der Sektion „Experimentelle Entwicklungsneurobiologie“ (Leitung: Prof. Dr. Rudolf Martini) durchgeführt wurde.

Die Federführung lag dabei bei Privatdozent Dr. Janos Groh; daran beteiligt waren das Institut für Molekulare Neurobiologie der TU München (Prof. Dr. Mikael Simons), Professor Antoine-Emmanuel Saliba vom Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (Würzburg) und Forschungsteams aus Hannover und Cambridge.

In der Fachzeitschrift Nature Communications haben die Wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Untersuchungen veröffentlicht.

Myelin-Gendefekte lösen prägnante Immunreaktionen aus

Um das Verhältnis zwischen dem Verlust von Myelin und axonaler Degeneration zu untersuchen, haben die Wissenschaftler Mausmodelle seltener Krankheiten studiert, die Defekte im häufigsten Myelin-Protein des zentralen Nervensystems tragen. „Diese Modelle seltener monogenetischer Krankheiten bieten einzigartige Gelegenheiten, um Mechanismen aufzuklären, die umfassende Relevanz für viel häufigere Erkrankungen und sogar Alterungsprozesse haben“, sagt Rudolf Martini.

Die Forscher hatten zuvor entdeckt, dass die Bildung von abnormem oder „schlechtem“ Myelin zu einer Entzündungsreaktion führt, die mit einer Ansammlung spezieller, zellschädigender Immunzellen einhergeht – der sogenannten CD8⁺-T-Zellen. In den untersuchten Krankheitsmodellen attackieren und schädigen diese Immunzellen Fasersegmente mit abnormem Myelin, ähnlich wie bei der Multiplen Sklerose.

Überraschenderweise und im Widerspruch zur vorherrschenden Sichtweise, fanden die Forscher eine umgekehrte Beziehung zwischen axonalem Verlust und Demyelinisierung beim Vergleich der Krankheitsmodelle. Fasern, die trotz chronischer Attacke durch T-Zellen myelinisiert blieben, hatten ein höheres Risiko abzusterben, wohingegen jene mit Myelin-Verlust überlebten. Außerdem korrelierten Verhaltensdefizite der Mäuse deutlicher mit dem Verlust von Nervenzellen als mit der Demyelinisierung.

Beständiges abnormes Myelin als Risikofaktor für axonale Degeneration

„Diese umgekehrte Beziehung war unerwartet und hat uns dazu verleitet, die Interaktionen von abnormen Oligodendrozyten und einem weiteren Immunzelltyp, der sogenannten Mikroglia, näher zu untersuchen“ erklärt Janos Groh. Mikroglia sind Zellen des angeborenen Immunsystems, die das zentrale Nervensystem besiedeln und schädliche, aber auch hilfreiche Immunreaktionen organisieren können.

In ihrer Studie benutzten die Autoren unterschiedliche pharmakologische Ansätze, um die Entfernung von abnormem Myelin durch Mikroglia zu modulieren. „Wir zeigen, dass die effiziente, von Mikroglia vermittelte Entfernung des gestörten Myelins, das von adaptiven Immunzellen angegriffen wird, das Überleben von Axonen in reversiblen Stadien der Schädigung ermöglicht“, fügt Groh hinzu. Die andauernde Umhüllung mit „schlechtem” Myelin scheint also schädlicher für Neurone zu sein als der Verlust des Myelins, zumindest wenn Myelin durch adaptive Immunität ins Visier genommen wird.

Oligodendrozyten, die von Immunzellen angegriffen werden, schädigen aktiv Axone

Die Wissenschaftler konnten auch einen Mechanismus identifizieren, wie die von T-Zellen attackierten Oligodendrozyten ihre axonalen Partner beeinträchtigen. Sie fanden eine ungewöhnliche Einschnürungsreaktion an den Myelin-bildenden Fortsätzen, die sich um die Axone wickeln. „Wenn wir diese irrtümliche Einschnürung verhinderten, konnten wir die axonale Degeneration reduzieren“, fasst Groh zusammen. „Die Attacke durch T-Zellen scheint die Oligodendrozyten dazu anzustiften, Axone wie eine Würgeschlange zu strangulieren“ fügt Martini hinzu.  

„Was ist der ‚biologische Sinn‘ dieser hoch organisierten aber selbstverstümmelnden Prozesse?“, fragt sich der Grundlagenwissenschaftler Martini. Die Forscher vermuten, dass diese Reaktionen der Oligodendrozyten unter anderen Umständen hilfreich sein können, beispielsweise nach Verletzungen des Nervensystems. Die irrtümliche Einleitung dieser immunvermittelten Mechanismen könnte allerdings eine schädliche Reaktion in vielen Krankheiten darstellen.

Laut Groh und Martini hat ihre Studie mögliche Zielpunkte für die Therapie von Erkrankungen, die mit Myelin-Defekten und Entzündung im Nervensystem verbunden sind, identifiziert. Außerdem betonen sie, dass neue Therapieansätze für Myelin-Erkrankungen idealerweise schädliche Immunreaktionen blockieren, aber nützliche Immunreaktionen wie die Entfernung von „schlechtem“ Myelin weiterhin zulassen sollten. Das könnte dabei helfen, Mechanismen der neuralen Resilienz als Voraussetzung für die Erholung von Schäden in Nervensystem zu fördern.

Originalpublikation

Microglia-mediated demyelination protects against CD8⁺ T cell-driven axon degeneration in mice carrying PLP defects. Janos Groh, Tassnim Abdelwahab, Yogita Kattimani, Michaela Hörner, Silke Loserth, Viktoria Gudi, Robert Adalbert, Fabian Imdahl, Antoine-Emmanuel Saliba, Michael Coleman, Martin Stangel, Mikael Simons & Rudolf Martini. Nature Communications 14, 6911 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42570-2

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PD Dr. Janos Groh, Principal Investigator am Institut für Molekulare Neurobiologie, Technische Universität München, P: +49 89 4400 46481, janos.groh@ tum.de

Prof. Dr. Rudolf Martini, Senior Professor an der Neurologischen Klinik, Universitätsklinikum Würzburg., P: +49 931 201 23268, rudolf.martini@ uni-wuerzburg.de

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Pressemeldung Universität Würzburg

Würzburg. Nach einer Covid-19-Infektion leiden einige Betroffene unter anhaltenden Symptomen wie Müdigkeit, Atemnot, Konzentrationsproblemen, Angstzuständen, Depressionen. Wenn diese Beschwerden drei Monate oder länger fortbestehen, kommt ein Post-Covid-19-Syndrom in Betracht. Die genauen Ursachen sind unterschiedlich und noch nicht vollständig geklärt, doch könnten Immunreaktionen nach der Virusinfektion, anhaltende Entzündungsprozesse und Autoantikörper eine Rolle spielen. Dadurch gestaltet sich die Suche nach geeigneten medizinischen und medikamentösen Behandlungen für die Betroffenen oft herausfordernd.

Wie wirksam sind Prednisolon und Vitamine B1, B6 und B12 beim Post-Covid-19-Syndrom?

Seit Beginn des Jahres führt das Universitätsklinikum Würzburg zusammen mit den Universitätsklinika in Kiel und Tübingen eine der ersten medikamentösen Therapiestudien namens „PreVitaCOV“ durch. Ziel ist es, die Wirksamkeit von Prednisolon und einer Fixkombination der Vitamine B1, B6 und B12 bei der Behandlung des Post-Covid-19-Syndroms zu untersuchen. 

Studienteilnehmende gesucht

Für die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte Studie werden weiterhin Probandinnen und Probanden gesucht. Wer unter einem Post-Covid-19-Syndrom leidet und Interesse an einer Studienteilnahme hat, kann sich gern beim engagierten Studienteam des Instituts für Allgemeinmedizin melden; Telefon: +49 931 201-47899, E-Mail: PreVitaCOV@ ukw.de. 

Die Studienmedikation wird über einen Zeitraum von 28 Tagen eingenommen, während die gesamte Studiendauer inklusive Nachbeobachtungszeitraum sechs Monate beträgt. Als Anerkennung für die wertvolle Mitwirkung erhalten die Teilnehmenden eine Aufwandsentschädigung. Weitere Informationen zu PreVitaCOV liefert die Studienwebseite.