Forschungsprojekte des SFB 1525
Interdisziplinär und multiprofessionell
Der SFB 1525 widmet sich in einem interdisziplinären Ansatz der Erforschung sowohl der zellulären als auch der molekularen Mechanismen von Entzündungsprozessen bei Herzerkrankungen. Das schließt auch bildgebende Untersuchen sowie andere klinisch anwendbarer Diagnostikverfahren mit ein. Die vier Projektbereiche ergänzen sich in hohem Maße und sind so konzipiert, dass ein multiprofessioneller wissenschaftlicher Austausch bei der Erforschung und Behandlung von immunologischen Prozessen zu kardialen Entzündungen, Alterungsprozessen und Remodeling möglich wird.
Forschungsbereich A: Zelluläre Mechanismen
Die Zellen des Immunsystems übernehmen unterschiedliche Rollen bei den entzündlichen Prozessen im Herzmuskel, die nach einem akuten Herzinfarkt, aber auch bei chronischen Herzerkrankungen entstehen. Im Forschungsbereich A des SFBs werden die Einzelfunktionen und Interaktionen von Leukozyten und Thrombozyten im Kontext von Myokarderkrankungen analysiert. Aber auch ihre Interaktionen mit den Zellen des Herzens stehen im Fokus. Das Ziel ist es, aus den grundlegenden Erkenntnissen neue Möglichkeiten der Modulierung von Immunzellen zu entwickeln, um in Zukunft die Therapieoptionen bei Herzerkrankungen erweitern zu können.
A1 – Monozyten und regulatorische T-Lymphozyten
In Projekt A 1 untersuchen wir die Interaktion von Monozyten und regulatorischen T-Zellen (Treg) in Bezug auf die kardialen Umbauprozesse nach einem Herzinfarkt. Dabei sollen neue Mechanismen aufgedeckt werden, durch welche die Monozyten-Subtypen rekrutiert und in das bestehende Netzwerk kardialer Makrophagen während der Heilungsphase eingebunden werden. Zudem haben wir spezifische Treg-Subtypen identifiziert und wollen nun deren Rolle während des kardialen Remodelings besser verstehen. Wir vermuten dabei, dass Zytokine der IL1-Familie Schlüsselbestandteile der Monozyten-Treg-Interaktion sind.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Alma Zernecke-Madsen
Institut für Experimentelle Biomedizin
Universitätsklinikum Würzburg - Prof. Dr. med. Wolfgang Kastenmüller
Institut für Systemimmunologie
Max Planck Gruppe, Universität Würzburg
A2 – T-Zell-gerichtete Immuntherapie des Infarkts
Im Projekt A2 werden neue immuntherapeutische Strategien zur Verbesserung der Wundheilung nach Myokardinfarkt evaluiert. Dabei verwenden wir hauptsächlich ein Schweinemodell, weil uns dieses erlaubt, die immunologischen Prozesse und gleichzeitig die Herzfunktion mit hoher Analogie zum Menschen zu untersuchen. Hinsichtlich der Therapieansätze, die darauf zielen, die Wundheilung nach einem Infarkt positiv zu beeinflussen, bauen wir auf Vorarbeiten mit Modulation von T-Zellen auf. Indem wir die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen mithilfe der Durchflusszytometrie sowie der Einzelzell-RNA-Sequenzierung verfolgen, entwickeln wir eine weitere Plattform zur Entwicklung immunmodulatorischer Strategien bei der Therapie des Herzinfarkts.
Projektleitung
- PD Dr. med. Anna Frey
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg - PD Dr. med. Niklas Beyersdorf
Institut für Virologie und Immunologie
Universität Würzburg
A3 – Pathomechanismen der Immunseneszenz
Die Häufigkeit von Herzerkrankungen nimmt mit dem Alter stark zu. Dennoch werden in der präklinischen Forschung altersbezogene Veränderungen in Lymphozyten in der Regel nicht berücksichtigt. Den Alterungsprozess begleitet eine Ansammlung von Effektor-T-Zellen vom inflammatorischen Phänotyp im Herzgewebe als Hinweis auf ein Entzündungsgeschehen. Möglicherweise beeinflussen sie den Heilungsprozess nach einem Herzinfarkt. Im Projekt A3 wollen wir verstehen, welche Rolle altersbedingte Veränderungen des Immunstatus, insbesondere in T-Zellen, für die Prozesse nach einem Myokardinfarkt spielen.
Projektleitung
- Gustavo Ramos, PhD
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg - Prof. Dr. med. Georg Gasteiger
Institut für Systemimmunologie
Max Planck Gruppe, Universität Würzburg
A4 – Interzellulärkontakte bei arrhythmogener Kardiomyopathie
Das Projekt A4 zielt darauf ab, die Folgen von veränderten Zell-Zell Kontakten im Herzen zu untersuchen. Diese werden durch genetische Defekte in desmosomalen Proteinen, durch kardiale und systemische Entzündungsprozesse und durch Autoimmunprozesse des Herzens beeinflusst und modifiziert. In dieser Arbeitsgruppe soll die Rolle dieser Zell-Zell Kontakte bei der Auslösung und Verschlechterung genetisch bedingter arrhythmogener Kardiomyopathien im Zusammenhang mit Entzündungsprozessen erforscht werden. Außerdem werden wir analysieren, wie sich eine akute oder chronische Virusinfektion auf die Zell-Zell-Kontakte und das Fortschreiten der genetisch determinierten Erkrankung auswirkt.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Brenda Gerull
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg
A5 – Lymphozyten bei genetisch bedingter Kardiomyopathie
Auf der Grundlage unserer eigenen Daten, welche zeigen, dass bei der genetisch bedingten Krankheit Muskeldystrophie Duchenne eine Herzbeteiligung vom Vorhandensein von Lymphozyten abhängt, soll das Projekt A5 nun Aufschluss darüber geben, wie T- und B-Lymphozyten aktiviert werden und wie sie die Entstehung sowie das Fortschreiten der genetisch bedingten Kardiomyopathie beeinflussen. Wir stellen hierbei die Hypothese auf, dass die identifizierten Mechanismen auch in anderen, nicht-ischämischen Kardiomyopathien eine Rolle spielen könnten.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Ulrich Hofmann
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg
A6 –Thrombozyten und das angeborene Immunsystem
Im Projekt A6 soll die Rolle von Thrombozyten und deren Interaktion mit anderen Immunzellen wie Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen nach einem Herzinfarkt untersucht werden. Welchen Einfluss nehmen die Blutplättchen in Bezug auf deren Produktion, Migration, Differenzierung oder Genexpression und welche funktionellen Charakteristika entwickeln sie dadurch? Ein besonderer Fokus liegt darauf, wie diese Interaktionen die Heilung des ischämischen Herzens beeinflussen.
Projektleitung
- Clément Cochain, PhD
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg - Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Nieswandt
Institut für Experimentelle Biomedizin
Universitätsklinikum Würzburg
Rudolf-Virchow-Zentrum, Universität Würzburg
A7 –Hämatopoese bei ischämischer Kardiomyopathie
Der Zusammenhang zwischen systemischer Vermehrung der weißen Blutkörperchen und einer fortschreitenden Herzinsuffizienz ist gut bekannt. Die zugrundeliegenden Mechanismen für eine solche Leukozytose sind es allerdings noch nicht. Vorläufige Daten zeigen, dass Gefäßneubildungen im Knochenmark nach einem Myokardinfarkt eine wesentliche Ursache für eine vermehrte Bildung der Leukozyten-Vorläuferzellen sind. Fortschritte in der Bildgebung ermöglichen es, die Umbauprozesse im Knochenmark sowohl in Gewebeproben als auch im lebendigen Organismus sichtbar zu machen. In Projekt A7 werden diese Techniken genutzt, um die Blutbildung bei chronischer Herzinsuffizienz besser zu verstehen.
Projektleitung
- Dr. rer. nat. David Stegner
Institut für Experimentelle Biomedizin
Universitätsklinikum Würzburg
Rudolf-Virchow-Zentrum, Universität Würzburg
Forschungsbereich B: Molekulare Mechanismen
Die Entzündungsreaktionen im Herzen beeinflussen intrazelluläre Signalwege in den Herz- und Entzündungszellen. Welche molekularen Mechanismen werden wodurch ausgelöst? An welcher Stelle des Prozesses könnte eingegriffen werden, um einer Entzündung therapeutisch entgegen zu wirken? Im Fokus des Forschungsbereichs B steht deshalb auch der Stoffwechsel in den Mitochondrien und deren Rolle bei der Bildung von Sauerstoffradikalen als Stressoren für das Herz.
B1 – Neuroendokrine Aktivierung von T-Zellen
Das Projekt B1 zielt darauf ab, genauer zu verstehen, wie das adrenerge System und natriuretische Peptide, die den Wasser- und Salzhaushalt regulieren, zur T-Zell-Antwort nach einem Herzinfarkt beitragen. Neben dem Einfluss solcher Peptide stehen auch die ß2-adrenergen Rezeptoren und ihre Rolle bei der Aktivierung von CD4+ T-Zellen im Fokus der Untersuchung. Gezielte Veränderungen in den Signalwegen sollen genutzt werden, um ein besseres Verständnis von der neuroendokrinen Regulation von T-Zellenantworten nach einem Herzinfarkt zu gewinnen.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Stefan Frantz
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg - Prof. Dr. rer. nat. Viacheslv O. Nikolaev
Zentrum für Experimentelle Medizin
Experimentelle Herz-Kreislaufforschung
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
B2 – Zellinteraktionen bei Ischämie und Reperfusion
Im Projekt B2 werden die Effekte untersucht, welche das kardiale natriuretische Peptid Hormon (ANP), das den Wasser- und Salzhaushalt reguliert, auf die Barrierefunktion von Endothelzellen und Mikrogefäße im ischämischen Herzmuskel hat. Sauerstoffmangel und Zytokine verändern die Signalübertragung des ANPs im Endothel des Herzens. Dies führt zu einer erhöhten Durchlässigkeit für Leukozyten und andere Immunzellen sowie eine Ödembildung im geschädigten Herzen nach einer Ischämie-Reperfusion. Ziel ist es, die genauen molekularen und funktionellen Veränderungen besser zu verstehen und daraus entzündungshemmende Strategien zu entwickeln, die direkt an der koronaren Mikrozirkulation nach Reperfusion eines akuten Myokardinfarktes angreifen.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Michaela Kuhn
Physiologisches Institut
Universität Würzburg
B3 – ERK 1 und 2 Signaltransduktion in Leukozyten
Die extracellular-signal regulated kinases (ERK) sind Enzyme, die eine wichtige Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen spielen, insbesondere bei der Vermehrung von Zellen und deren Differenzierung. Die Signalübertragung der beiden ERK- Formen 1 und 2 haben auch umfangreiche Bedeutungen für viele kardiovaskuläre Erkrankungen. Vorläufige Daten lassen vermuten, dass eine physiologische Anpassung von ERK 1/2 die Funktion antigenpräsentierender Zellen und von T-Zellen beeinflusst. Die geplanten Untersuchungen dieser Vorgänge bei verschiedenen Myokarderkrankungen könnten helfen, das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz besser vorherzusagen und auf ERK 1/2- gerichtete Therapien zu entwickeln. Das Projekt B3 zielt daher darauf ab, in Krankheitsmodellen ischämischer und nicht-ischämischer Kardiomyopathien die Rolle von ERK 1/2 in Leukozyten besser zu verstehen.
Projektleitung
- Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Würzburg - Prof. Dr. med. Alma Zernecke-Madsen
Institut für Experimentelle Biomedizin
Universitätsklinikum Würzburg
B4 – Reaktive Sauerstoffradikale in Mitochondrien
Mitochondrien sind die Hauptenergiequellen für Herzzellen, produzieren jedoch gleichzeitig reaktive Sauerstoffradikale (ROS). Eine Zunahme der myokardialen Nachlast als Ursache einer Herzinsuffizienz führt zur vermehrten Umwandlung von Redoxprodukten zu ATP. Dies erfolgt auf Kosten der Verminderung der antioxidativen Kapazität, was wiederum eine zunehmende Anhäufung von ROS begünstigt. Hierdurch werden fehlgesteuerte kardiale Umbauprozesse – das sogenannte Remodeling – unterstützt. Im Projekt B4 wollen wir weiterhin untersuchen, wie eine Druckbelastung des Herzens zur Aktivierung des Inflammasoms führt und wie dadurch ausgelöste Entzündungsreaktionen die Erregungs- und Kontraktionsvorgänge im Herzen sowie den mitochondrialen Energiehaushalt beeinflussen.
Projektleitung
- Prof. Dr. med. Christoph Maack
Department Translationale Forschung
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg
B5 – Mitochondrialer Metabolismus und Immunantwort
Das Remodeling der mitochondrialen Membran reguliert den Stoffwechsel und moduliert sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort nach einem Myokardinfarkt. Im Projekt B5 wird untersucht, wie sich die Aktivität von Makrophagen und T-Lymphozyten nach einem Herzinfarkt in Abhängigkeit von den dynamischen Veränderungen des mitochondrialen Metabolismus und von mitochondrialen Phospholipiden ändert. Welchen Einfluss der Stoffwechsel auf die Funktion von Leukozyten hat und welche Folgen sich daraus für deren Differenzierung und Effektorfunktionen nach einem Herzinfarkt ergeben, ist dabei noch unklar. Ein besseres Verständnis der genauen Mechanismen, mit denen strukturelle Änderungen in Mitochondrien die Entzündungsreaktionen des Immunsystems nach Infarkt beeinflussen, könnte neue therapeutische Wege eröffnen, um die immunpathologischen Prozesse nach Infarkt positiv zu beeinflussen.
Projektleitung
- Dr. rer. nat. Jan Dudek
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg - Dr. rer. nat. Martin Vaeth
Institut für Systemimmunologie
Max Planck Gruppe, Universität Würzburg
B6 – Herzspezifische Antikörper nach Infarkt
Antikörper sind ursächlich am Fortschreiten der ischämischen Kardiomyopathie oder der Herzinsuffizienz beteiligt. Jedoch haben konventionelle serologische Ansätze es bislang nicht vermocht, spezifische kardiale Antigene zu identifizieren. Im Projekt B6 werden wir daher spezielle Bildgebungs-Verfahren und molekularbiologische Techniken anwenden, um antikörperproduzierende B-Zellen, die nach Myokardinfarkt aktiviert werden, zu charakterisieren. Außerdem wollen wir deren Antigenrezeptoren, die membrangebundenen Antikörper mithilfe von Expressionsvektoren klonieren. Dabei wird ein Gen in die Zelle eingebracht, welches diese dazu veranlasst, spezifische Proteine, in diesem Fall den Antikörper, zu produzieren. Die anschließende monoklonale Expression dieser Antikörper wird eine erstmalige detaillierte funktionelle Charakterisierung ihrer Spezifitäten möglich machen.
Projektleitung
- Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze
Institut für Experimentelle Biomedizin
Rudolf-Virchow-Zentrum, Universität Würzburg - Gustavo Ramos, PhD
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg
Forschungsbereich C: Bildgebungsverfahren und Diagnostik
Um die Entzündungsreaktionen bei einer Herzerkrankung – insbesondere Herzinfarkt und Herzinsuffizienz – besser mitverfolgen und überwachen zu können, sind innovative diagnostische Verfahren erforderlich. Im Forschungsbereich C, der auf den mechanistischen Erkenntnissen der zwei anderen Forschungsbereiche aufbaut, widmen wir uns vor allem der Entwicklung neuer Bildgebungsstrategien, welche die Infiltration von Immunzellen in das Herzgewebe optisch darstellen können. Ziel ist es aber auch, neue Biomarker zu identifizieren, die Aussagen zu Ausmaß und Grad der Herzentzündung erlauben.
C1 –PET-Radiotracer als Biomarker
Das Projekt C1 zielt darauf ab, spezifische PET-Radiotracer zu entwickeln, durch die sich eine akute Entzündungsreaktion des Herzmuskels darstellen lässt. Das Einwandern der Neutrophilen ins Herzgewebe soll dabei als Maß für die „Inflammationslast“ untersucht werden. Diese nicht-invasive Diagnostik soll dabei helfen, die Rolle des angeborenen Immunsystems bei der Entwicklung und dem fortschreitenden Krankheitsprozess ischämischer Kardiomyopathien besser zu verstehen.
Projektleitung
- Prof. Dr. rer. nat. habil. Michael Decker
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (LMC)
Universität Würzburg - Prof. Takahiro Higuchi, MD, PhD
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Universitätsklinikum Würzburg
C2 – Multimodale Inflammationsbildgebung
Im Projekt C2 steht eine prospektive klinische Studie im Mittelpunkt, welche die Immunantwort in den Lymphknoten und lymphatischen Organen, aber auch im Herzmuskel nach einem akuten Herzinfarkt untersucht. Für die Studie wird eine Kombination von verschiedenen Bildgebungsverfahren wie kardiale Magnetresonanztomographie, Echokardiographie und Computertomographie mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET/CT) zusammen mit Blutuntersuchungen zur Immunophänotypisierung von Leukozyten genutzt.
Projektleitung
- Univ.-Prof. Dr. med. Rudolf Wener
Schwerpunktleiter Nuklearmedizin
Universitätsklinikum Frankfurt
- Dr. med. Theresa Reiter
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg
C3 – Inflammatorische Zellen im 7T-MRT
Im Projekt C3 steht die Herzbildgebung mittels 7 Tesla-Ultrahochfeld-Magnetresonanz-Bildgebung (7T-MRT) im Fokus. Mit dieser Technik soll die Einwanderung myeloischer Zellen in das Herzgewebe untersucht werden und damit die Basis für eine translationale Plattform bei der kardialen Immuntherapie geschaffen werden.
Als Anwendungsbeispiel für zukünftige immuntherapeutische Fragestellungen soll in C3 speziell auch der Einfluss des Wirkstoffs Colchizin auf die Ausbreitung der myeloischer Zellen im Herzgewebe charakterisiert werden. Der bisher nicht vollständig verstandene positive Effekt dieses Mittels bei einer Behandlung nach einem Herzinfarkt wird damit vertiefend untersucht.
Projektleitung
- Prof. Dr. rer. nat. Laura Schreiber
Department Kardiovaskuläre Bildgebung
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg - Prof. Dr. med. Dr. Dipl. Phys. Wolfgang Bauer
Medizinische Klinik und Poliklinik - Universitätsklinikum Würzburg
- Prof. Dr. med. Ulrich Hofmann
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg
C5 – Herzspezifische Autoimmunität bei Herzinsuffizienz
Im Projekt C5 gehen wir von der Hypothese aus, dass Episoden einer dekompensierten Herzinsuffizienz – im Sinne einer akuten Herzinsuffizienz – adaptive Immunreaktionen gegen myokardiale Antigene auslösen. Dies würde erheblich zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen und die Prognose verschlechtern. Deshalb wollen wir in einer gut charakterisierten Patientenkohorte den Immunstatus, insbesondere das Vorkommen und den zeitlichen Verlauf von herzspezifischen Antikörper-Titern in einer prospektiven Studie ermitteln. In die Untersuchung fließt auch ein, in welchem Ausmaß T-Zellen bei der Reaktion auf spezifische kardiale Antigene involviert sind.
Projektleitung
- PD Dr. med. Caroline Morbach
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI)
Universitätsklinikum Würzburg - PD Dr. med. Niklas Beyersdorf
Institut für Virologie und Immunologie
Universität Würzburg
Serviceprojekte (PS)
Das Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZH) stellt mit seinem spezialisierten und sehr erfahrenen Personal die zentrale Plattform für die Durchführung präklinischer in vivo Versuche dar. Weiterhin werden Einzelzell-Sequenzierungsmethoden weiterentwickelt und als Service angeboten, um die Entzündungsdynamik besser zu verstehen. Die daraus resultierenden Technologien sollen dann SFB-Mitgliedern zur routinemäßigen Anwendung in deren Projekten zur Verfügung stehen.
Anschrift
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin (ZIM), Oberdürrbacher Straße 6, Haus A3, 97080 Würzburg, Deutschland
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg | Comprehensive Heart Failure Center | Am Schwarzenberg 15 | Haus A15 | 97078 Würzburg
