Funktionelle und metabolische Untersuchung nozizeptiver Mechanismen bei Schmerzen

und deren Auflösung in Bortezomib-induzierter Polyneuropathie mittels patientenabgeleiteter in vitro-Modelle

Das Projekt untersucht die funktionellen und metabolischen Mechanismen, die Schmerzen und deren Auflösung bei Bortezomib-induzierter Polyneuropathie (BIPN) beeinflussen.

Durch die Nutzung patientenabgeleiteter in vitro-Modelle soll herausgefunden werden, wie genetische Faktoren und neuronale Mechanismen Schmerzpersistenz oder -auflösung beeinflussen, mit dem Ziel, neue therapeutische Angriffspunkte zu finden.

Hintergrund

Periphere Neuropathie und neuropathische Schmerzen sind häufige Nebenwirkungen einer Chemotherapie bei Krebspatienten und beeinträchtigen deren Lebensqualität erheblich. Bortezomib (BTZ), ein Proteasom-Inhibitor, der in der Erstlinienbehandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt wird, führt oft zu schmerzhaften peripheren Neuropathien. Während einige Patienten nach Absetzen der Behandlung eine Erholung erfahren, leiden andere unter anhaltenden Schmerzen. Die Mechanismen, die eine Schmerzauflösung oder -persistenz bestimmen, sind bisher unzureichend erforscht. Vorherige Studien haben genetische Polymorphismen (rs2839629 und rs915854) identifiziert, die mit Schmerzverlauf assoziiert sein könnten, jedoch ist weitere Forschung notwendig, um deren Rolle zu klären.

Forschungsziel

Dieses Projekt wird induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) Multipler Myelom Patienten mit oder ohne schmerzhafter BIPN nutzen, um

den Einfluss der Polymorphismen rs2839629 und rs915854 auf die Schmerzpersistenz und -auflösung zu untersuchen,
die Rolle sensibler Neurone und Schwann-Zellen in Schmerz in BIPN mittels 2D-Mono- und Ko-Kultursystemen zu analysieren,
CRISPR/Cas9-Geneditierung zur Erstellung isogener Kontrollzelllinien für gezielte mechanistische Studien einzusetzen,
transkriptomische und elektrophysiologische Untersuchungen zur Identifikation pharmakologisch angreifbarer Zielstrukturen durchzuführen,
metabolische Veränderungen, die mit neuropathischen Schmerzen assoziiert sind, mittels Seahorse Analyzer-Technologie zu evaluieren.

Bedeutung

Dieses Projekt soll das Verständnis neuropathischer Schmerzmechanismen erweitern und therapeutisch nutzbare Zielstrukturen zur Prävention und Behandlung von Schmerzen bei BIPN identifizieren. Durch die Integration patientenabgeleiteter Zellmodelle mit fortschrittlichen funktionellen und metabolischen Analysen wird diese Studie den Weg für personalisierte therapeutische Strategien ebnen, um Schmerz bei Chemotherapie-induzierter Neuropathie zu lindern und die Behandlungsergebnisse der Patienten zu verbessern.

Forschungsteam NP2

Leitung

Univ.-Prof. Dr. med. Nurcan Üçeyler, MHBA
Leitende Oberärztin der Neurologischen Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Würzburg

Dr. rer. nat. Julia Neubauer
Geschäftsführerin
Fraunhofer-Projektzentrum für Stammzellprozesstechnik Würzburg

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Team

Dr. Eva Meller, MD, Clinician Scientist

Dr. Magnus Schindehütte, MD, Clinician Scientist

Dr. Simon Weiner, MD, Clinician Scientist

Annsophie Amann, Doktorandin