Kationen-Homöostase in Megakaryozyten und Thrombozyten
Zweiwertige Kationen sind wichtige sekundäre Botenstoffe, die verschiedene Signalkaskaden in Thrombozyten auslösen. Die Zunahme der intrazellulären Calcium (Ca2+) –Konzentration ([Ca2+]i) ist ein essentieller Schritt in der Aktivierung von Thrombozyten. Sie erfolgt durch die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern oder den Ca2+-Einstrom über Plasmamembrankanäle, vor allem rezeptorgesteuerte Ca2+-Kanäle (ROC) und speichergesteuerte Ca2+-Kanäle (SOC). Wir haben den Ca2+-Sensor STIM1 (stromal interaction molecule 1) und das Vier-Transmembran-Kanalprotein ORAI1 als Hauptmediatoren für den speichervermittelten Ca2+-Einstrom (store-operated Ca2+ entry, SOCE) in Thrombozyten identifiziert. Mit Hilfe genetisch veränderter Mauslinien haben wir zudem bestätigt, dass transient receptor potential channel 6 (TRPC6) der wichtigste ROC-Kanal in Thrombozyten ist.
Magnesium (Mg2+) auf der anderen Seite kann Ca2+-vermittelte Thrombozytenreaktionen antagonisieren und eine Mg2+-Supplementierung kann die Thrombozytenaggregation und die Thrombusbildung hemmen. Eine Hypomagnesiämie erhöht dagegen die Thrombozytenreaktivität bei verschiedenen Krankheitszuständen, was die Bedeutung des regulatorischen Crosstalks zwischen Ca2+- und Mg2+-Homöostase in Thrombozyten unterstreicht. Die genauen molekularen Mechanismen, die Mg2+- und Ca2+-Kanäle und deren Signalwege in Thrombozyten steuern und zur Störung der Ca2+-Homöostase bei unausgewogener Mg2+-Aufnahme und -Freisetzung führen, sind jedoch nicht aufgeklärt.
In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die physiologischen Funktionen von Mg2+-Kanälen und -Transportern unter besonderer Berücksichtigung der thrombozytären Ca2+-Homöostase. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die Kinase Domäne des Mg2+-Kanals transient receptor potential melastatin-like 7 (TRPM7) SOCE reguliert, während der magnesium transporter 1 (MAGT1)-abhängige Mg2+-Einstrom ROCE in aktivierten Thrombozyten hemmt (siehe Abbildung). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Defekte in der Funktion von TRPM7 in Megakaryozyten von Patienten oder knock-out Mäusen zu Makrothrombozytopenien führen, welche durch Mg2+ Supplementierung wieder teilweise rückgängig gemacht werden können.
Momentan analysieren wir verschiedene Knock-out- und Knock-in-Mausstämme, um die In-vivo-Relevanz von Mg2+-Transportern und -Kanälen bei entzündlichen Prozessen, Erkrankungen wie arterieller Thrombose und Schlaganfall, sowie der Thrombozytogenese im Detail zu ermitteln.
Darüber hinaus deuten Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe darauf hin, dass auch die Zink (Zn2+) Homöostase eine bedeutende Rolle in hämostatischen und thrombo-inflammatorischen Prozessen einnimmt. Unter Nutzung von Thrombozyten von Patientinnen und Patienten mit Thrombozytenfunktionsstörungen sowie Mausmodellen mit normaler oder veränderter Zn2+-Regulation wollen wir deshalb die intrazellulären Zn2+-Speicher in Megakaryozyten und Thrombozyten identifizieren und die molekularen Mechanismen des Zn2+-Transportes sowie deren Bedeutung für die ThrombozytenSignaltransduktion aufklären.
