nyha„Wir hoffen, dass wir mit unserem erfolgreichen Übungsexperiment die Entwicklung weiterer risikoadaptierter Trainingsprogramme für Patienten mit Herzinsuffizienz erleichtern“, kommentiert Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter der Klinischen Forschung und Epidemiologie am DZHI. Schließlich hat bereits im Herbst 2019 die Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e. V. (DGPR) gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) ein Positionspapier zu Herzinsuffizienzsportgruppen herausgebracht. Seit 2020 können diese durch die Einführung einer neuen Positionsnummer mit einem höheren Vergütungssatz abgerechnet werden.

Studie ist ein Weckruf

„Doch dann kam Corona!“, fügt die Erstautorin der Studie, Prof. Dr. Gülmisal Güder, hinzu. „Leider sind viele Herzkranke und Herzinsuffizienzpatienten während der Pandemie zuhause geblieben und haben sichtlich abgebaut“, berichtet die Kardiologin aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am Uniklinikum Würzburg. Daher sieht sie diese Studie als eine Art Weckruf. „Werdet wieder aktiv! Trainiert Eure Kraft und Kondition! Und seid ruhig etwas mutiger!“

Lobby für betreutes Herzinsuffizienztraining

Die Pilotstudie hat gezeigt, dass die Studienteilnehmer, zwölf Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Pumpleistung des Herzens (Ejektionsfraktion <45%, NYHA Klasse II/III), das wöchentliche Training in der Sporthalle der DJK Würzburg sehr gut absolvieren konnten und es während der Trainingseinheiten keine Herz-Kreislauf-Zwischenfälle gab. „Wir waren sehr vorsichtig. Das Training hätte sogar noch etwas intensiver ausfallen können“, bemerkt Gülmisal Güder rückblickend.

Ein Jahr lang haben die Männer und Frauen zwischen 42 und 77 Jahren (Mittel 64 Jahre) unter ärztlicher Aufsicht und nach Anleitung von speziell ausgebildeten Übungsleitern ihre Ausdauer, Kraft und Koordination trainiert. Vor jedem Training wurden die Basiswerte wie Bluthochdruck und Puls gemessen und somit die Trainingstauglichkeit geprüft. „Ein dekompensierter Patient ist natürlich nicht belastbar und sollte nicht am Training teilnehmen“, legt der niedergelassene Kardiologe Dr. Christian Rost dar. Der Vizepräsident des Bayerischen Sportärzteverbandes hat die Herzinsuffizienzsportgruppe mitgegründet und betreut. Es ist ihm eine Herzensangelegenheit, seine Patienten zum Training zu motivieren, sie zu unterstützen und entsprechende Ressourcen zu schaffen, damit die Sporttherapie in ganz Deutschland auch für Herzinsuffizienzpatienten zugänglich ist.“

Es gibt bereits rund 6.000 Herzsportgruppen in Deutschland, in denen 120.000 Herzkranke Rehabilitationssport betreiben. Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz wurden von diesem Training jedoch mitunter ausgeschlossen. Die Patienten seien zu wenig belastbar, ihre Betreuung sei zu intensiv.

Leistungsfähigkeit und Lebensqualität maßgeblich verbessert

Mit der klinischen Studie „HIP-in Würzburg“ hat das DZHI das Gegenteil bewiesen. Eine Sportgruppe für herzinsuffiziente Patienten ist durchaus machbar und sicher. Bei jedem Training war ein Arzt zugegen, so wie es auch bei jeder anderen Herzsportgruppe vorgeschrieben ist. Während des Trainings trug jeder Teilnehmer einen Aktivitäts-Tracker mit integrierter Pulsuhr. Vor Studienbeginn sowie nach vier, acht und zwölf Monaten wurden die Teilnehmer im DZHI umfassend untersucht. Neben einem Herzultraschall, Herz-Lungen-Belastungstest und 6-Minuten-Gehttest gab es einen Fragebogen zur Lebensqualität. Die Ergebnisse wurden in Kooperation mit den Instituten für Informatik und für Sportwissenschaft der Universität Würzburg ausgewertet. Sie unterstreichen einmal mal mehr den Erfolg der Sporttherapie: Nach einem Jahr halbierte sich der Biomarker für Herzinsuffizienz, der so genannte NT-proBNP-Wert. Die Auswurffraktion erhöhte sich von durchschnittlich 36 Prozent auf 41 Prozent. Die Leistungsfähigkeit und Aktivität im Alltag wurden maßgeblich verbessert und somit auch die Lebensqualität.

„Wir sind so begeistert von unseren Ergebnissen, dass wir in einer Folgestudie Patienten aktivieren möchten, die derzeit noch weniger belastbar sind und sich ausschließlich in der NYAH-Klasse III befinden“, berichtet Gülmisal Güder. Interessenten können sich schon jetzt gern in unserer Herzinsuffizienz-Ambulanz anmelden (dzhi-ambulanz@ ukw.de, 0931 201 46300).

Publikation: Gülmisal Güder, Joana Wilkesmann, Nina Scholz, Robert Leppich, Peter Düking, Billy Sperlich, Christian Rost, Stefan Frantz, Caroline Morbach, Floran Sahiti, Ulrich Stefenelli, Margret Breunig and Stefan Störk. Establishing a cardiac training group for patients with heart failure: the “HIP-in-Würzburg” study. Clin Res Cardiol (2021). https://doi.org/10.1007/s00392-021-01892-1

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In unserer Jubiläumsbroschüre blicken wir zurück auf die Entstehungsgeschichte des DZHI, die vier Departments, unsere Junior- und Arbeitsgruppen, Core Facilities, die Präventions- und Öffentlichkeitsarbeit, die Herzinsuffizienz an sich und ihre Begleiterkrankungen sowie seltene Erkrankungen; wir stellen optimierte Versorgungsstrukturen vor, u. a. Telemonitoring, spezialisierte Pflegekräfte und MFA; und wir berichten über unsere Grundlagenforschung, Vernetzung und Nachwuchsförderung.

Die Jubiläums-Broschüre finden Sie hier als (PDF), ein ausgedrucktes Exemplar schicken wir Ihnen auf Anfrage (dzhi@ ukw.de) gern zu.

Bluthochdruck, starkes Übergewicht, Diabetes mellitus, Nikotinkonsum und Fettstoffwechselstörungen sind allesamt Faktoren, die das Risiko für die Entstehung einer Herzinsuffizienz erhöhen. Wie stark diese Risikofaktoren Funktion und Leistung unseres Herzens beeinflussen hat Floran Sahiti vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz genauer unter die Lupe genommen und neue Erkenntnisse gewonnen. Dazu hat der Mediziner Herzultraschall-Bilder von insgesamt 1929 Männern und Frauen ausgewertet und die Bewegung des Herzmuskels mit den Risikofaktoren des jeweiligen Studienteilnehmers in Beziehung gesetzt, 77 Prozent hatten mindestens einen Risikofaktor. Ergebnis: Alle Faktoren waren mit einer schlechteren Effizienz der Herztätigkeit assoziiert. Am eindrücklichsten war dieser Zusammenhang für den Bluthochdruck, sowohl was die Häufigkeit angeht als auch die Auswirkung. Experten sind sich einig: Die wissenschaftliche Arbeit von Floran Sahiti leistet einen wertvollen Beitrag zum grundlegenden Verständnis der Physiologie des Herzens sowie der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz.

Für seine erste Publikation untersuchte der MD/PhD-Student Floran Sahiti die Daten von Teilnehmern der STAAB-Studie. In STAAB wurden und werden am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) 5000 Männer und Frauen im Alter von 30 bis 79 Jahren ohne bekannte Herzinsuffizienz über einen längeren Zeitraum mehrfach untersucht. Ziel des STAAB Forschungsprogramms, das von den Professoren Peter Heuschmann vom Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B) und Stefan Störk (DZHI) geleitet wird, ist es, herauszufinden, wie häufig eine noch unentdeckte Herzschwäche in der Bevölkerung auftritt und welche Faktoren zur Entstehung einer Herzinsuffizienz beitragen.

Von 2473 STAAB-Teilnehmern hat Floran Sahiti die Ultraschallbilder des Herzens genauer unter die Lupe genommen. Die Echokardiografie ist eine der wichtigsten Untersuchungen, um Veränderungen am Herzen zu erkennen. Hierbei wird die Bewegung des Herzmuskels sichtbar. Üblicherweise wird die Herzleistung als linksventrikuläre Auswurffraktion angegeben, also das Verhältnis des aus der linken Kammer ausgeworfenen Blutvolumens zum Volumen bei optimaler Kammerfüllung. „Mit neuen echokardiografischen Verfahren lässt sich sehr exakt bestimmen, mit welcher Geschwindigkeit Herzmuskelfasern sich bei ihrer Arbeit verkürzen und ausdehnen sowie die dabei zurückgelegte Wegstrecke“, sagt Caroline Morbach, Leiterin des Echokardiografie-Labors am DZHI. Die Kardiologin und Privatdozentin hat Floran Sahiti bei seiner Arbeit betreut. Sahiti führt fort: „Wir können mit sogenannten ‚pressure-strain loops‘ die gesamte vom Herzmuskel geleistete Arbeit auf eine ganz neue Art berechnen. Das Besondere dabei ist, dass wir ‚gute‘ und ‚schlechte‘ Anteile der Herzarbeit den einzelnen Phasen des Herzzyklus und den einzelnen Segmenten des Herzmuskels zuordnen können. Wir können so berechnen, wieviel von der für die Herzarbeit aufgewendeten Energie verschwendet wird. Ein gesunder Herzmuskel verschwendet nahezu keine Energie und hat damit eine optimale Effizienz. Beim kranken Herzen kann der Anteil verschwendeter Arbeit hoch sein – selbst bei normaler linksventrikulärer Auswurffraktion.“

Vorteil dieser neuen Methode ist, dass sie nicht-invasiv ist. Allerdings eignet sich nicht jedes Bild dafür. Von 2473 untersuchten STAAB-Teilnehmern lieferten 1929 Probanden auswertbare Bilder. Von ihnen wiesen wiederum 1490 Probanden mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor auf.

Mehr Arbeit aber weniger Effizienz

Der am häufigsten beobachtete Risikofaktor war der Bluthochdruck, In der Studie war er definiert als Blutdruckwert höher als 140/90 mmHg oder Einnahme blutdrucksenkender Medikamente. Der Bluthochdruck hatte auch die stärkste Auswirkung auf das Herz. Die Forscher fanden heraus, dass ein Hochdruckherz nicht nur insgesamt mehr Arbeit aufwendet, sondern insbesondere einen hohen Anteil an verschwendeter Arbeit leisten muss. „Die Ursachen hierfür sind nicht offensichtlich, sondern beruhen unter anderem auf subtilen Störungen im Zusammenspiel von elektrischer Erregung, Pumpvorgängen und der Funktion der Herzklappen. Die Folge ist eine aufwändige aber ineffiziente Herzarbeit“, erklärt Stefan Störk, Leiter der Herzinsuffizienz-Ambulanz im DZHI.

Traditionelle Risikofaktoren beeinflussen unabhängig vom Blutdruck die Herzleistung

Auch die anderen Risikofaktoren waren mit einem ungünstigeren Herzarbeit-Profil verbunden, wenngleich nicht in dem Ausmaß wie der Bluthochdruck. Zu diesen Risikofaktoren zählen starkes Übergewicht (Adipositas = Body Mass Index von über 30 kg/m2), Diabetes mellitus, Nikotinkonsum und Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämie = LDL-Cholesterin-Wert von über 190 mg/dl oder fettsenkende Therapie). „Wir schließen daraus, dass diese traditionellen Risikofaktoren unabhängig vom systolischen Blutdruck die linksventrikuläre Myokardleistung beeinflussen“, resümiert Floran Sahiti.

„Die Arbeit von Floran Sahiti leistet einen soliden Beitrag zum grundlegenden Verständnis der Pathophysiologie des Herzens“, kommentiert Götz Gelbrich, Professor für Biometrie am IKE-B und Mitautor der Studie, die jetzt im Journal of Human Hypertension veröffentlicht worden ist. „Wir haben neue Erkenntnisse und Einblicke gewonnen, wie kardiovaskuläre Risikofaktoren die Funktion und Leistung der Herzmuskulatur beeinflussen und können dies in künftigen Studien berücksichtigen“, unterstreicht Peter Heuschmann, Leiter des IKE-B.

Floran Sahiti studierte Medizin in Pristina (Kosovo) und schloss dort im Jahre 2016 seine Doktorarbeit in der Grundlagenforschung erfolgreich ab. Ein Jahr später konnte er Stefan Störk vom DZHI als Mentor gewinnen und kam über ein Stipendium des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) und die Graduiertenschule für Lebenswissenschaften (GSLS) ans DZHI. Hier arbeitet der 28-Jährige im Echolabor unter der Leitung von Caroline Morbach am Abschluss dieser wissenschaftlichen Phase als PhD (Philosophical Doctorate). Anschließend strebt er die Weiterbildung im Fach Kardiologie an, die er ebenfalls gern am Uniklinikum Würzburg absolvieren möchte.

Publikation:
Sahiti, F., Morbach, C., Cejka, V. et al. Impact of cardiovascular risk fac-tors on myocardial work—insights from the STAAB cohort study. J Hum Hypertens (2021). https://doi.org/10.1038/s41371-021-00509-4

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Genetische Formen der Herzinsuffizienz – familiäre Kardiomyopathien – stehen im Department Kardiovaskuläre Genetik am DZH im Fokus der Forschung und Behandlung. Brenda Gerull und ihr Team suchen nach neuen Ursachen und Folgen, die zur Herzinsuffizienz führen. Mit Erfolg. So hat Ruping Chen entdeckt, dass eine Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 eine schwere Form der Kardiomyopathie auslösen kann. Die Herzmuskelerkrankung verursacht bereits bei jungen Erwachsenen gefährliche Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können. Interessanterweise geht den Herzveränderungen eine Linsentrübung im frühen Kindesalter voraus, im Volksmund auch als grauer Star bekannt. Ähnlich wie bereits bekannte Mutationen im Lamin-Protein führen genetische Veränderungen im LEMD2-Protein zu Frühalterungskrankheiten, zu denen die Progerie gehört.

Mit der Erforschung des Kernmembranproteins LEMD2 das Puzzle vervollständigen

Obwohl an den Lamin-Proteinen, die zu Laminopathien führen, schon länger geforscht wird, sind die komplexen Mechanismen immer noch nicht vollständig verstanden. „Vielleicht ist das auch ein Grund dafür, warum unsere Untersuchungen der Mutation im Kernmembranprotein LEMD2 am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz in der Wissenschaft derzeit auf großes Interesse stoßen“, mutmaßt Brenda Gerull. Mit der Entdeckung des veränderten „Alterungsgens“ und dessen molekularen Folgen haben die Kardiogenetikerin und ihre wissenschaftliche Mitarbeiterin Ruping Chen einen wertvollen Beitrag zum weiteren Verständnis genetischer Kardiomyopathien geleistet.

Chen arbeitet schon länger an den Mechanismen der Alterung und konnte im November 2020 die Ergebnisse ihrer Arbeit während ihres PhD-Studiums am Institute of Aging Research der Hangzhou Normal University hochrangig im Journal Cell Metabolism¹ veröffentlichen. In ihrer Promotion ging es um die Alterungsprozesse der Lunge, heute fokussiert sie sich auf die vorzeitige Alterung des Herzens und wie diese zu einer besonderen Form der arrhythmogenen Kardiomyopathie führt. Hierbei möchte sie die Mechanismen von LEMD2 Mutationen besser verstehen, um zukünftig entsprechende therapeutische Ansätze im Gesamtkomplex dieser Proteine zu finden.

Mutation in Mäusen ahmt menschlichen Phänotyp nach

Mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Technologie wurde die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R in ein Mausmodell eingebracht. Schon nach wenigen Wochen beobachtete Chen bei den Mäusen zelluläre Veränderungen am Herzen, die aber zunächst die Herzfunktion nicht beeinträchtigen. Nach neun Monaten entwickelten die Mäuse mit der Mutation eine Kardiomyopathie, die der beim Menschen beobachteten Form sehr ähnlich ist. Das heißt, die Herzhöhlen waren erweitert, Fachleute sprechen von einer Dilatation, die Herzfunktion war deutlich eingeschränkt, und es kam zu schweren Herzrhythmusstörungen, sogenannten Arrhythmien.

„Erstaunlicherweise waren die Herzmuskelzellen deutliche vergrößert, wohingegen das Herz keine Hypertrophie der Herzwände zeigte“, schildert Ruping Chen ihre Entdeckung, die sie auf folgende Vermutung brachte: „Wenn nur die Kardiomyozyten stark hypertrophiert sind, also nur die Muskelzellen und nicht das Herz vergrößert sind, dann sind wahrscheinlich bereits kurz nach der Geburt weniger Zellen vorhanden. Somit müsste ein früher Proliferationsdefekt vorliegen. Das heißt, die Zellen teilen sich nicht regelrecht. Die Hypertrophie stellt somit wahrscheinlich eine Kompensation dar.“

Was ist in der Kernmembran nicht in Ordnung?

Darüber hinaus beobachtete Ruping Chen, dass die Zellen vorzeitig altern und die DNA geschädigt ist. „Elektronenmikroskopische Aufnahmen des Zellkerns lassen vermuten, dass ein gestörter Reparaturmechanismus in der Kernmembran eine Rolle bei der Entstehung einer Kardiomyopathie spielen könnte“, berichtet Ruping Chen. „Im Zellkern werden zum Beispiel DNA-Schäden repariert, daher ist die Unversehrtheit der Kernmembran immens wichtig.“ Nun gilt es, die funktionellen und morphologischen Veränderungen am Herzen weiter zu charakterisieren und die molekularen Mechanismen und Signalwege zu finden, um mögliche Zielmoleküle für zukünftige Behandlungen zu definieren. „Welche Prozesse genau gestört sind, das müssen wir jetzt herauszufinden“, resümiert Ruping Chen.

Preisgekrönter Meilenstein

Ruping Chen ist seit vier Jahren Postdoc im Department Kardiovaskuläre Genetik. Der Gewinn des Young Investigator Awards beim Heart Failure Winter Research Meeting 2021 ist für die gebürtige Chinesin eine ganz besondere Auszeichnung – ein preisgekrönter Meilenstein in ihrer Forschung. Gilt das traditionelle Winter Meeting der Heart Failure Association (HFA) doch inzwischen als bester Grundlagen-Kongress zur Herzschwäche in Europa. Lorbeeren, auf denen sich die Wissenschaftlerin und Mutter eines zwei Jahre alten Sohnes jedoch keinesfalls ausruhen möchte. Im Gegenteil: Sie ist höchstmotiviert für die weiteren Untersuchungen. Rückenwind geben ihr die Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) mit einem Forschungsstipendium in Höhe von 50.000 Euro sowie die Deutsche Stiftung für Herzforschung mit einer Förderung in Höhe von 60.000 Euro ².

¹https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.004

²https://www.dshf.de/projekte.php

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148 Männer und Frauen mittleren Alters mit einer mindestens ein Jahr zuvor diagnostizierten Herzschwäche wurden über den Verlauf von drei Jahren im interdisziplinären Ansatz durch vier verschiedene Fachrichtungen – Neurologie, Psychologie, Neuroradiologie und Kardiologie – dreimal untersucht. Das Programm war umfangreich: von EKG und Herzultraschall, über neurologische Untersuchungen und neuropsychologische Tests bis hin zur Kernspintomographie (MRT). Das Kopf-MRT stellte eine besondere Herausforderung dar. „Da bei alleinig zu Studienzwecken durchgeführten MRTs keine Patienten mit metallischen Implantaten zugelassen sind, durften sie weder einen Herzschrittmacher oder Defibrillator haben, noch durfte die Gefahr bestehen, dass sie ein solches Implantat im Verlauf der Studiendauer benötigen werden. Diese Geräte sind bei vielen Herzschwächepatienten bereits implantiert, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung. Wir untersuchten demnach eine vergleichsweise leichter betroffene Herzinsuffizienz-Kohorte“, berichtet die Studienleiterin Privatdozentin Dr. Anna Frey. „128 Patienten nahmen an der zweiten Untersuchung nach einem Jahr teil, 105 noch an der dritten nach drei Jahren.“

Stabiler klinischer Verlauf und Kognition unter optimierter Herzinsuffizienz-Therapie
Die Anzahl der Studienteilnehmer blieb bis zum Studienabschluss über den geplanten Erwartungen. Erfreulicherweise verstarben im Zeitraum von drei Jahren nur vier Patienten, und nur zehn Patienten mussten mindestens einmalig wegen Verschlechterung der Herzschwäche stationär behandelt werden. Die am Anfang der Studie vorhandenen kognitiven Einschränkungen waren im zeitlichen Verlauf im Mittel stabil. Teilweise fanden sich sogar geringfügige Verbesserungen. Lediglich die Defizite in der Aufmerksamkeit nahmen im Verlauf von drei Jahren etwas zu.

Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter der Klinischen Forschung am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg erklärt diese Stabilität unter anderem mit den optimalen Studienbedingungen: „Mit einer optimierten Herzinsuffizienz-Therapie und der besonderen Unterstützung durch das Studienteam mit speziell ausgebildeten Herzinsuffizienz-Schwestern scheinen sich die zum Studienstart vorhandenen Defizite kaum zu verschlechtern.“ Das belegt einmal mehr die Notwendigkeit einer intensiven und individuellen Betreuung. Denn die durch die verminderte Herz- und Hirnleistung betroffenen Patienten befinden sich in einem Dilemma. Eine Herzinsuffizienz erfordert eine umfassende Therapie und exakte Medikamenteneinnahme. Demgegenüber stehen allerdings die Störungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit. Viele Patienten können aus diesem Grunde den Therapieplan nicht einhalten. Eine individuelle Betreuung durch eine Herzinsuffizienz-Schwester wirkt dem entgegen.

Verminderte Hirnleistung und verkleinerter Hippocampus bei schwachem Herzen
Es stellte sich unmittelbar die Frage, welche strukturellen Hirnveränderungen den kognitiven Leistungseinbußen zugrunde liegen. Die Basisuntersuchungen hatten bereits gezeigt, dass die Mehrzahl der Patienten mit Herzschwäche im Vergleich zu einer herzgesunden Kontrollgruppe der Grazer Universitätsklinik eine deutlicher ausgeprägte Atrophie des Hippocampus aufwiesen. Das heißt, genau die Hirnregion war verkleinert, die für unterschiedliche kognitive Funktionen, wie Gedächtnis, Erkennen und Verarbeiten von Inhalten, entscheidend ist. Der Gewebeschwund in dieser Hirnregion stand im Zusammenhang mit der kognitiven Beeinträchtigung der Studienteilnehmer: 41 Prozent der untersuchten Patienten zeigten Defizite in der Reaktionszeit, 46 Prozent im verbalen Gedächtnis und 25 Prozent im Arbeitsgedächtnis. Diese Ergebnisse aus der Studie „Cognition.Matters-HF“ wurden bereits im Jahr 2018 im Journal of the American College of Cardiology: Heart Failure veröffentlicht. Neu und bislang einzigartig ist die Analyse des Langzeitverlaufs von Kognition und bildmorphologischen Gehirnveränderungen, die jetzt im European Heart Journal publiziert wurde.

Automatisierte Auswertung der Kopf-MRTs
„Dabei kam eine computergestützte Analysetechnik der MRT-Gehirnbilder zum Einsatz die von Dr. György Homola im neuroradiologischen Team entwickelt wurde“, wie Prof. Dr. Mirko Pham, Leiter des Instituts für Neuroradiologie berichtet. „Dieses Auswerteprogramm erlaubt die auf Kubikmillimeter genaue Vermessung der Volumina einzelner Hirnregionen, wie dem Hippocampus. Damit kann vollautomatisiert ein objektiver Befund erhoben werden, der allerdings erheblichen Rechenaufwand erfordert. Mit Hilfe dieses Programms lassen sich dann feinste Veränderungen im zeitlichen Verlauf eindeutig bestimmen.“ Dabei bestätigte sich zunächst, dass Herzinsuffizienz-Patienten ein vermindertes Volumen des Hippocampus im Vergleich zu publizierten Normwerten aufweisen. Neu ist allerdings der Befund, dass der im Verlauf von drei Jahren zu beobachtende globale und lokale Verlust von Hirnsubstanz das Ausmaß des physiologischen Alterns nicht übersteigt. Die Schwere der Hippocampusatrophie korrelierte mit kognitiven Leistungseinbußen bei Studieneintritt, aber – eine beruhigende Nachricht für die Patienten – Betroffene zeigen keinen beschleunigten Abbau von Hirnsubstanz, zumindest solange das Ausmaß der Herzinsuffizienz stabil blieb.

Führt akutes Ereignis zu kognitiven Einschränkungen?
„Die Studienergebnisse legen die Hypothese nahe, dass wesentliche pathologische Prozesse in der Herz-Hirn-Interaktion, die zur umschriebenen Hirnatrophie und kognitiven Einschränkungen führen, vielleicht bereits weit vor der Entwicklung der Herzschwäche selbst im Rahmen der ursächlichen Grunderkrankungen, wie zum Beispiel einem akuten Myokardinfarkt entstehen“, vermutet Prof. Dr. Guido Stoll, leitender Oberarzt der Neurologischen Klinik und Poliklinik am Uniklinikum Würzburg. Dies ermutigt die Forscher zu weiteren interdisziplinären Untersuchungen, wie sie nur in einem Verbund unter dem Dach des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) möglich sind.

An der Studie waren federführend beteiligt: PD Dr. Anna Frey (Medizinische Klinik und Poliklinik I; DZHI), Prof. Dr. Stefan Störk (DZHI), Prof. Dr. Mirko Pham (Neuroradiologie) und Prof. Dr. Guido Stoll (Neurologie, DZHI). „Wir danken ganz herzlich unseren zahlreichen Mitarbeitern und natürlich unseren Patienten. Sie alle haben mit viel Kooperation und Einsatz die erfolgreiche Durchführung der Studie erst möglich gemacht“, so Anna Frey.   

Die Arbeit ist am 26. Januar 2021 im European Heart Journal erschienen:
Anna Frey, György A Homola, Carsten Henneges, Larissa Mühlbauer, Roxane Sell, Peter Kraft, Maximilian Franke, Caroline Morbach, Marius Vogt, Wolfgang Müllges, Georg Ertl, László Solymosi, Lukas Pirpamer, Reinhold Schmidt, Mirko Pham, Stefan Störk, Guido Stoll, Temporal changes in total and hippocampal brain volume and cognitive function in patients with chronic heart failure—the COGNITION.MATTERS-HF cohort study, European Heart Journal, 2021;, ehab003, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab003

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Jedes Jahr verleiht die Alexander von Humboldt-Stiftung bis zu 100 Humboldt-Forschungspreise. Der Wissenschaftspreis würdigt international führende Wissenschaftler aller Fachrichtungen aus dem Ausland für deren bisheriges Gesamtschaffen. Über die mit 60.000 Euro dotierte Auszeichnung freut sich aktuell Professor Richard Schulz von der University of Alberta im kanadischen Edmonton, und mit ihm das Uniklinikum Würzburg. Prof. Dr. Stefan Frantz, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I und stellvertretender Sprecher des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI), hatte Rick Schulz für den Humboldt-Forschungspreis vorgeschlagen. Rick Schulz verfügt über ausgezeichnete Fachkenntnisse in der kardiovaskulären Pharmakologie und Pathophysiologie. Sein Forschungsfokus liegt auf dem Verständnis der Auswirkungen von oxidativem Stress und Matrix Metalloproteinasen (MMPs) auf Herz und Gefäße. Würzburg ist für ihn der ideale Ort, um seine Forschung weiter voranzutreiben.

Viele Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen zu einem Anstieg des oxidativen Stresses für Herz und Blutgefäße. Der Kanadier Richard Schulz erforscht mit seinem Team an der University of Alberta, wie spezifische Moleküle durch oxidativen Stress zu Herz- und Gefäßverletzungen beitragen. Ihn interessieren vor allem die Rollen von Stickoxid, Superoxid und Peroxynitrit bei Herz- und Gefäßverletzungen im Zusammenhang mit der Aktivierung des Immunsystems sowie bei Myokardischämie und Reperfusionsschäden, wenn also die Blutzufuhr gestört oder gestoppt ist und die wiederhergestellte Durchblutung zu weiteren Schäden führt bzw. zum Fortschreiten des durch die vorausgegangene Blutleere verursachten Schadens beiträgt.

Therapie zum Schutz des Herzens nach Herzinfarkt

„Wir haben entdeckt, dass einige dieser reaktiven Sauerstoffspezies ihre schädlichen Wirkungen durch Aktivierung eines Enzyms namens Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) innerhalb der Herzmuskelzellen ausüben“, erklärt Rick Schulz. Sein Ziel ist es, eine Herzinsuffizienz zu verhindern, indem er die Schwere des anfänglichen Schadens während eines Herzinfarkts verringert und das intrazelluläre MMP-2 durch Inhibitoren hemmt. Der Chemiker und Pharmakologe ist dabei, dieses Wissen in wirksame neue Medikamente zum Schutz des Herzens umzusetzen, insbesondere um den pathologischen Herzumbau nach einem Herzinfarkt zu reduzieren oder die herzschädigenden Nebenwirkungen einer Chemotherapie gegen Krebs zu verhindern.

Inspiration für junge Wissenschaftler

„Es ist uns eine Ehre so einen ausgezeichneten Wissenschaftler wie Rick Schulz bei uns im DZHI zu haben. Er wird eine Inspiration für uns sein und wir freuen uns darauf, gemeinsam mit ihm präklinische und klinische Forschung zu betreiben“, tut Prof. Stefan Frantz kund. Stefan Frantz selbst erforscht schon seit vielen Jahren die entzündlichen Prozesse nach einem Herzinfarkt. Auch Prof. Christoph Maack, Sprecher des DZHI, freut sich über die Auszeichnung und die Tatsache, dass Schulz mit seinem Wissen Akzente im DZHI insbesondere bei den jungen Wissenschaftlern setzen kann. „Viele hier profitieren von Rick Schulz´ tiefem Wissen über oxidativen Stress, Umbauprozesse des Herzens und Entzündung. Mit seinen Kenntnissen hilft er, thematische und experimentelle Brücken zwischen Projekten aus diesen unterschiedlichen Bereichen zu bauen.“

Humboldts Sicht auf die Natur als Ganzes

Als sich für Rick Schulz abzeichnete, dass er gemeinsam mit seiner Frau, einer gebürtigen Deutschen, ein Sabbatical in Deutschland einlegen wird, musste er nicht lang recherchieren, um auf das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz zu stoßen. „Ein idealer Ort, um meine Forschung weiter voranzutreiben“, findet Rick Schulz. „Die Infrastruktur am DZHI und das internationale Team mit exzellenten Wissenschaftlern aus verschiedensten Fachrichtungen sind absolut bereichernd. Ich freue mich sehr, dass mein Sabbatical nun auch noch von der Humboldt-Stiftung gefördert wird. Das ist eine schöne Anerkennung für meine bisherige Arbeit. Und es ist eine Ehre, den Humboldt-Forschungspreis zu erhalten. Alexander von Humboldts Sicht auf die Natur als Ganzes stimmt mit meiner Weltanschauung und meiner Sicht auf das Herz im Organismus und als Teil dessen überein. Humboldts Reisen und Forschungen in mehreren Ländern erweiterten seine Perspektive, auch indem er neue Sprachen lernte und neuen Kulturen ausgesetzt war. Dies ist die Essenz eines guten Sabba-tical-Forschungsaustauschs, den ich hoffentlich auf jede erdenkliche Weise nachahmen kann.“

Nicht nur die von Humboldt bereisten Orte hat Rick Schulz schon besucht, auch Würzburg ist ihm nicht ganz fremd. Er hat bereits im Jahr1980 über ein Stipendium des Deutschen Akademischen Austauschdienstes an der Universität Würzburg geforscht.

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Es ist ein ganz neuer Wirkansatz bei Patienten mit Herzinsuffizienz, der in der GALACTIC-HF Studie untersucht wurde. Die Studie mit 8.256 Patienten aus 35 Ländern hat gezeigt, dass mit Omecamtiv Mecarbil das Risiko für herz- oder kreislaufbedingte Todesfälle und anderer Komplikationen wie zum Beispiel Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz statistisch signifikant gesenkt wurde. Die Ergebnisse wurden am Freitag beim virtuellen Kongress der American Heart Association (AHA) vorgestellt. Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz (DZHI), die an der Studie beteiligt waren, bewerten die Ergebnisse und darauf basierende Diskussionen als zukunftsweisend.

„Omecamtiv Mecarbil ist das erste einer Klasse von Medikamenten, die direkt und nur an den sogenannten kontraktilen Filamenten des Herzmuskels wirken, die sich verkürzen, um die Pumpkraft vergleichbar mit dem Schließen einer Faust herzustellen. Das Medikament verlängert die Zeit, die dem Herzen bei jedem Schlag zum Pumpen zur Verfügung steht und kann so die Auswurfmenge des Herzens steigern. Es zielt somit auf einen primären Defekt bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion“, sagt Prof. Dr. Christoph Maack, Leiter der Translationalen Forschung am DZHI und Sprecher des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums für Herzinsuffizienz am Universitätsklinikum Würzburg.

„Wir haben auch in Würzburg mit unseren Patienten an der GALATIC-HF-Studie (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure) teilgenommen und freuen uns über diesen Erfolg, der für schwerkranken Patienten eine zusätzliche Behandlungschance bietet,“ so Maack.

Prof. Dr. Stefan Störk, Leiter des Departments für Klinische Forschung am DZHI, der mit seinem Team aktiv an der Studie beteiligt war, betont: „Ein weiterer positiver Aspekt der Substanz ist zudem, dass mit ihr auch Herzinsuffizienzpatienten mit begleitender Nierenschwäche oder niedrigem Blutdruck therapiert werden können, da die Substanz sehr spezifisch am Herzen wirkt, ohne den Blutdruck oder die Nierenfunktion zu reduzieren, wie es bei einigen anderen Herzinsuffizienz-Medikamenten der Fall ist.“

Omecamtiv Mecarbil ist ein neuartiges Medikament, welches entwickelt wurde, um die Pumpkraft des Herzens zu steigern, ohne hierbei die Kalzium-Konzentrationen in Herzmuskelzellen zu erhöhen. Denn dies hat ungünstige Effekte auf den Sauerstoffverbrauch und kann gefährliche Arrhythmien verursachen. Aus diesem Grunde waren frühere Medikamente, die die Pumpkraft über Kalzium erhöhen, mit mehr Todesfällen behaftet. In dieser Hinsicht stößt die GALACTIC-HF Studie eine Tür zu einer neuen Therapieform auf, die auch für zukünftige Medikamentenentwicklungen richtungsweisend sein kann.

Am DZHI liegt ein wichtiger Forschungsschwerpunkt darauf, den Energieverbrauch der Herzarbeit bei Pumpschwäche des Herzens zu verstehen. Hierbei ist auch von Bedeutung, wie Medikamente wie das neue Omecamtiv Mecarbil die Anpassung der Energiebereitstellung an die Herz-Arbeit beeinflussen. Für diese Untersuchungen kommen modernste molekulare Forschungstechnologien und Bildgebungsverfahren zum Einsatz.

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