Wie können wir das Altern verlangsamen? Und wie lassen sich typische Alterserkrankungen verhindern? Einen Baustein zur Erkenntnis von Alterungsprozessen im Herzen haben jetzt Ruping Chen und Brenda Gerull aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) am Uniklinikum Würzburg geliefert. Die Wissenschaftlerinnen forschen schon seit längerem an Mutationen im Kernmembranprotein LEMD2. Genetische Veränderungen im LEMD2-Protein führen ähnlich wie Mutationen im Lamin-Protein zu vorzeitigen Alterungskrankheiten, die, wenn sie das Herz betreffen, bereits in jungen Jahren progressive Herzschwäche und schwere Herzrhythmusstörungen verursachen können. Spezifische Therapien gibt es bislang nicht.

Mutation führt zu Einstülpungen der Zellkernmembran

Um die komplexen Mechanismen aufzudecken, die das Herz durch die Genmutation früher altern lassen, hat Ruping Chen die humane LEMD2-Mutation namens p.L13R sowohl im Maus- als auch im Zellkulturmodell näher untersucht. Erste molekulare und zelluläre Veränderungen am Herzen der Mäuse konnte die Biomedizinerin schon nach wenigen Wochen beobachten. Nach neun Monaten haben die Mäuse schließlich einen klinischen Phänotyp entwickelt, der dem bei jungen Menschen, die diese Mutation tragen, sehr ähnlich ist: Die zunehmende Steifheit begünstigt den fibrotischen Umbau und führt in der Konsequenz zu Herzschwäche und schweren Arrhythmien.

Doch warum altert das Herz durch die Mutation vorzeitig? „Wir haben in elektronenmikroskopischen Aufnahmen des Zellkerns gesehen, dass die Mutation zu Einstülpungen der eigentlich rundlichen Zellkernmembran führt, was wiederum die Funktionen des Zellkerns stört. Es kommt zu Rupturen in der Kernhülle und zur Erschöpfung der zelleigenen Reparaturmechanismen. Die Zellkernmembran wird löchrig und damit kommt es zu DNA Schäden. Die Zelle kann ihre natürlichen Reparaturfunktionen nicht mehr vollständig gewährleisten“, erklärt Ruping Chen.

Gestörter Reparaturmechanismus begünstigt vorzeitige Zellalterung

Zum Hintergrund: Schätzungen zufolge wird die DNA in jeder Zelle unseres Körpers täglich bis zu einer Million Mal geschädigt. Der gesunde Mensch verfügt jedoch über einen guten Reparaturmechanismus, denn unser Genom enthält die Anleitung für sämtliche zellulären Prozesse im Körper, auch für Reparaturen. Das heißt, unsere DNA erkennt die Schäden und repariert sie. Mit zunehmenden Alter, durch Umwelteinflüsse und ungesunde Lebensweisen lassen diese Funktionen jedoch nach, die Schäden mutieren in unserem Genom, der Altersprozess wird beschleunigt, es kommt zu Krankheiten.

„Wir konnten mit unseren Untersuchungen nun Signalwege postulieren, deren Aktivierung eine vorzeitige Zellalterung und damit verbunden Entzündung und Fibrose fördert“, resümiert Brenda Gerull, Leiterin des Departements Kardiovaskuläre Genetik am DZHI. „Letztlich erweitert unsere Arbeit zum LEMD2 mechanistische Erkenntnisse, die auch bei anderen Kardiomyopathien aber auch im natürlichen Alterungsprozess eine Rolle spielen könnten.“ Die Studie, die in Kooperation mit der Medizinischen Klinik I am Uniklinikum Würzburg und dem Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Würzburg durchgeführt wurde, hat jetzt das Fachjournal Circulation Research veröffentlicht: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321929 . Zur Publikation gibt es in der Ausgabe vom 20. Januar 2023 (Volume 132, Issue 2) zudem ein Editorial: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.322352

Die Untersuchungen von Ruping Chen wurden von der Deutschen Stiftung für Herzforschung und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie finanziell unterstützt, Brenda Gerull erhielt Förderungen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des SFB 1525 und des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung.

Möglichkeiten für therapeutische Interventionen

In den nächsten Schritten möchten die Wissenschaftlerinnen verschiedene Möglichkeiten der therapeutischen Interventionen testen und hierbei unter anderem ein humanes Modell nutzen, so genannte induzierte pluripotente Stammzellen. Ferner sollen die Aktivierung der Bindegewebszellen, der so genannten Fibroblasten, näher untersucht werden, da sie neben den Herzmuskelzellen, den so genannten Kardiomyozyten eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung spielen.

#WomenInScience

Das Porträt über Ruping Chen in unserer Serie #WomenInScience liefert weitere Informationen über die Wissenschaftlerin, die gerade ihren zweiten Sohn bekommen hat: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/ruping-chen/ Ein Special zum Muttertag zur Doktormutter Brenda Gerull ist im Mai letzten Jahres erschienen: https://www.ukw.de/forschung-lehre/women-in-science/brenda-gerull/

Würzburg. Wer an einer Herzinsuffizienz erkrankt ist, hat in der Regel nicht nur unter einem schwachen Herzen zu leiden, sondern häufig auch unter weiteren, oft mit dem Alter assoziierten Erkrankungen. Diese so genannten Komorbiditäten und ihre Wechselwirkungen mit dem Herzen stellen Ärztinnen und Ärzte sowohl in der Diagnostik als auch in der Behandlung vor zunehmende Herausforderungen.  Insbesondere Übergewicht und Diabetes, Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankungen und Krebs haben einen erheblichen Einfluss auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Im Symposium „Targets in Heart Failure Treatment“, das am 15. und 16. Juli im Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) am Uniklinikum Würzburg stattfindet, erörtern Fachleute aus Wissenschaft und Klinik die Schnittstellen zwischen dem Herz und anderen Organen und diskutieren Therapien, die vor allem auf das Immunsystem, den Stoffwechsel und genetische Ursachen abzielen. 34 Referentinnen und Referenten stehen auf der Agenda, mehr als 50 Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler stellen ihre Projekte aus Grundlagen- und klinischer Forschung vor.

Die Arbeitsgruppen 12 (für Kardiomyopathien) und 13 (für Myokardiale Funktion und Energetik) der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) haben in Kooperation mit dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) ein spannendes Programm erstellt. Am Universitätsklinikum Würzburg zeichnen für das Symposium maßgeblich verantwortlich Professorin Katrin Streckfuß-Bömeke vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Uni Würzburg und Sprecherin der AG 13, Dr. Jan Dudek, Arbeitsgruppenleiter am DZHI, Professorin Brenda Gerull, Leiterin des Departments Kardiovaskuläre Genetik am DZHI und stellvertretende Sprecherin der AG 12, sowie Professor Christoph Maack, Sprecher des DZHI.

„Wir freuen uns sehr, dass DGK, DZHK und DZHI beim Würzburger Herzinsuffizienz-Symposium ihre Kräfte bündeln. Dadurch können wir die Zusammenarbeit zwischen führenden Labors in Deutschland fördern und gemeinsam neue Ziele für eine individualisierte Behandlung der Herzinsuffizienz identifizieren und entwickeln“, kommentiert Katrin Streckfuß-Bömeke.

Auf der Agenda stehen Programmpunkte wie „Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz: Teufelszwillinge“, genetische Faktoren, die das Entstehen von Herzerkrankungen begünstigen können und Mechanismen, durch die der kontraktile Apparat des Herzmuskels beeinträchtigt wird. Auch die Schnittstellen zwischen Stoffwechselveränderungen und Entzündungsprozessen rücken zunehmen in den Fokus der Teams aus Forschung und Klinik. Ein Highlight der Veranstaltung ist die „Keynote Lecture“ von Professor Wolfram Zimmermann aus Göttingen, der über seine Pionierarbeit zu Gewebe-basierter Reparatur des Herzens, dem sogenannten Herzpflaster berichten wird.

„Unser Symposium soll einen Schlussakkord unter eine interessante erste Jahreshälfte setzen, in der wir endlich wieder unseren Kolleginnen und Kollegen persönlich begegnen konnten. Dieser persönliche Austausch hat unsere Forschungsaktivitäten nach zwei Jahren des Online-Austauschs wieder neu belebt!“, freut sich Christoph Maack.

Die Agenda ist hier zu finden: akademie.dgk.org/veranstaltung/page/37961/

Würzburg. Unverheiratete Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz haben weniger Vertrauen in den Umgang mit ihrer Erkrankung und sind in ihrer sozialen Teilhabe stärker eingeschränkt als Verheiratete. „Diese Unterschiede könnten zu der beobachteten schlechteren Langzeitüberlebensrate bei unverheirateten Patientinnen und Patienten beitragen“, erklärt Dr. Fabian Kerwagen vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI). Seine Forschungsergebnisse hat der angehende Kardiologe und Nachwuchswissenschaftler heute auf der Heart Failure 2022, einem wissenschaftlichen Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), vorgestellt. Soziale Unterstützung helfe Menschen bei der Bewältigung von Langzeiterkrankungen. Fabian Kerwagen nennt Beispiele: „Ehepartner können bei der korrekten und regelmäßigen Einnahme der Medikamente unterstützen, Motivation spenden und eine Vorbildfunktion bei der Entwicklung gesunder Verhaltensweisen einnehmen, was sich alles auf die Lebenserwartung auswirken kann.“

Unverheirateten fehlt es häufiger an Selbstwirksamkeit und sozialer Interaktion

Frühere Studien haben gezeigt, dass unverheiratete Personen sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch beim Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit eine schlechtere Überlebensprognose haben. Fabian Kerwagen wollte wissen, wie sich der Familienstand bei einer chronischen Herzinsuffizienz auswirkt und analysierte Daten aus der erweiterten INH-Studie (E-INH = Extended Interdisciplinary Network Heart Failure). An der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten E-INH-Studie nahmen 1.022 Personen teil, die zwischen den Jahren 2004 und 2007 aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Von den 1.008 Betroffenen, die Angaben zum Familienstand machten, waren 633 (63 %) verheiratet und 375 (37 %) unverheiratet, davon 195 verwitwet, 96 nie verheiratet und 84 getrennt lebend oder geschieden.

Zu Beginn der Studie wurden die Lebensqualität, die sozialen Einschränkungen und die sogenannte Selbstwirksamkeit mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire erhoben. Dieser Fragebogen wurde speziell für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz entwickelt. Soziale Einschränkungen beziehen sich auf das Ausmaß, in dem die Folgen einer Herzinsuffizienz die Teilhabe am gesellschaftlichen Leben beeinträchtigen, wie zum Beispiel die Ausübung von Hobbys und Freizeitaktivitäten oder die Interaktion mit Freunden und Familie. Selbstwirksamkeit beschreibt die Einschätzung der Betroffenen, inwiefern sie sich in der Lage fühlen, eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu verhindern und Komplikationen zu bewältigen. Es gab keine Unterschiede zwischen verheirateten und unverheirateten Patientinnen und Patienten hinsichtlich der allgemeinen Lebensqualität. Allerdings schnitt die unverheiratete Gruppe bei den sozialen Einschränkungen und der Selbstwirksamkeit schlechter ab als die verheiratete Gruppe.

Während der zehnjährigen Nachbeobachtungszeit starben insgesamt 67% der Patientinnen und Patienten. Unverheiratete hatten dabei im Vergleich zu Verheirateten ein um ca. 60 Prozent höheres Todesrisiko, wobei verwitwete Probandinnen und Probanden das höchste Risiko aufwiesen.

Gesundheits-App soll Betroffene unterstützen

Fabian Kerwagen resümiert: „Der Zusammenhang zwischen Ehe und Langlebigkeit illustriert, wie wichtig soziale Unterstützung für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz ist – ein Thema, das durch die soziale Distanzierung während der COVID-19 Pandemie noch an Bedeutung gewonnen hat.“ Seine Empfehlung: „Das soziale Umfeld sollte bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz berücksichtigt und einbezogen werden. Strukturierte Behandlungsprogramme mit spezialisierten Herzinsuffizienz-Pflegekräften oder Selbsthilfegruppen für Herzinsuffizienz können dabei helfen, um mögliche Lücken zu schließen.“ Aufklärung über das Leben mit einer Herzinsuffizienz sei von entscheidender Bedeutung, gleichzeitig aber müsse auch das Vertrauen der Patientinnen und Patienten in ihre Fähigkeiten zur Selbstversorgung gestärkt werden. Sein Blick in die Zukunft: „Wir arbeiten an einer digitalen Gesundheitsanwendung für das Smartphone, die Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz weitere Unterstützung beim täglichen Umgang mit ihrer Erkrankung bieten soll.“

Fabian Kerwagen hat die Analysen im Rahmen seines Clinician Scientist Programms „UNION-CVD“ (Understanding InterOrgan Networks in Cardiac and Vascular Diseases) durchgeführt. Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Stipendium bietet eine strukturierte wissenschaftliche Ausbildung für Ärztinnen und Ärzte unter dem Dach des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg.

Diese Frage sollten alle Männer ab 40 Jahren und alle Frauen nach der Menopause oder ab 50 Jahren bejahen können. A steht für Albuminurie, B für Blutdruck, C für Cholesterin, D für Diabetes und E für eGFR-Status. Das ABCDE-Profil kann mit F für Fettleibigkeit fortgesetzt werden, auch ein N für Nikotin sollte auftauchen. Das ABCDE-Profil liefert Hinweise auf ein mögliches Risiko für Nieren-, aber auch für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die genauen Prognosen sollen Patienten und Ärzte dazu anregen, frühzeitig vorbeugende Maßnahmen einzuleiten. Denn sowohl für die Herzinsuffizienz als auch für die Niereninsuffizienz gilt: Je eher die Erkrankungen erkannt werden, desto besser lassen sie sich behandeln.

Komplexes Zusammenspiel von Herz und Niere

Neue Entwicklungen gehen übrigens dahin, Herz- und Niereninsuffizienz nicht mehr getrennt voneinander zu betrachten. Jeder zweite Herzinsuffizienz-Patient hat eine chronische Nierenerkrankung. Und viele Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz haben ein schwaches Herz. Je nach Ursprung ist oft von einem kardiorenalen oder renokardialen Syndrom die Rede (lateinisch ren für Niere). Das Zusammenspiel von Herz und Nieren ist wesentlich komplexer, sodass Mediziner inzwischen von der Nephrokardiologie sprechen. Nephrokardiologen stellen nicht mehr das auslösende Organ in den Vordergrund, sondern das dominante Krankheitsbild, welches zuerst behandelt werden muss. 

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ist wichtiger Marker 

Doch inwiefern schwächen sich Herz und Nieren gegenseitig? Ein schwaches Herz pumpt schlecht. Die Nieren werden nicht mit ausreichend Blut versorgt und ihre Glomeruli filtrieren weniger Primärharn aus dem Blut ab, was eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zur Folge hat. Die GFR wird durch das E aus dem ABCDE-Profil abgedeckt. Das „e“ steht für „estimated“ - eGFR. Das heißt, die GFR wird anhand des Serumkreatinins, Alters, Geschlechts und der Hautfarbe geschätzt. Der Normalwert liegt bei 90 bis 130 Milliliter pro Minute. Die Nieren reagieren auf diese Unterversorgung mit Blut, in dem sie mehr vom hormonähnlichen Renin freisetzen. Dieses bringt den Kreislauf wieder in Schwung, erhöht den Blutdruck und damit auch den Filtrationsdruck in den Nieren. Gleichzeitig wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) aktiviert. Das RAAS verengt die Gefäße, Blutdruck und Blutvolumen steigen immer weiter und damit auch der Druck auf Herz und Nieren.

Nieren leiden leise

Die wenigsten wissen oder spüren, dass ihre Herzen oder Nieren immer schwächer werden. Denn die Symptome sind anfangs nicht spezifisch. Und vor allem die Nieren leiden leise. Eine Nierenerkrankung geht ohne Schmerzen einher. Umso mehr begrüßt die Europäische Nierengesellschaft (ERA), dass die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) inzwischen in ihren neuen Leitlinien empfiehlt, beim Screening auf kardiovaskuläre Risikofaktoren immer auch die Marker für eine Nierenerkrankung zu berücksichtigen. „Damit erkennt sie die chronische Nierenerkrankung als starken und unabhängigen Risikofaktor für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung an“, betont Prof. Dr. Christoph Wanner, Leiter der Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg und Präsident der ERA. Bislang sei die Unsichtbarkeit der Chronischen Nierenerkrankung als klinische Diagnose ein großes Hindernis für die Umsetzung von Strategien zur Verringerung des Herz-Kreislauf-Risikos. In einer schwedischen Kohorte wurde zum Beispiel bei mehr als 50.000 Personen mit einer Nierenerkrankung nur bei 23 Prozent eine tatsächliche Diagnose vom behandelnden Arzt in den elektronischen Gesundheitsakten registriert. 

Albumin-Bestimmung mit UACR-Test

Ein frühes Erkennen einer beginnenden Nierenschädigung ist neben der eGFR auch durch die Bestimmung des Eiweißes Albumin im Urin möglich und wichtig. Denn Nierenschäden können aufgehalten, aber nicht rückgängig gemacht werden. Ein Urinschnelltest mit einem klassischen Urinstreifen gibt erste Hinweise. „Noch genauer ist ein UACR-Test - Urin Albumin zu Creatinin-Ratio. Mit dem Labortest wird das Verhältnis von Albumin- und Kreatininkonzentration im Urin gemessen“, schildert Christoph Wanner. „Idealerweise bietet jeder Hausarzt, Diabetologe und Kardiologe regelmäßig diesen in der Handhabung sehr einfachen und sauberen Labortest an. Der Patient bringt ein vorher verteiltes Urinröhrchen seines Morgenurins mit zum Arzt.“ 

Ebenso wichtig ist es natürlich auch, bei Nierenpatienten das kardiovaskuläre Risiko genau abzuklären. Herz-Kreislauf-Komplikationen bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz machen den Medizinern oft größere Sorgen als Nierenkomplikationen allein. Letztendlich sterben die meisten Nierenpatienten nicht aufgrund ihrer Niereninsuffizienz, sondern an einem Herz-Kreislauf-Ereignis. 

Weitere Informationen zur Nierengesundheit liefert ein kurzer Aufklärungsfilm der Europäischen Nierengesellschaft ERA auf der Präventionswebseite www.strongkidneys.eu. 

Der 11. Februar ist der von der UNESCO und UN ins Leben gerufene Internationale Tag der Frauen und Mädchen in der Wissenschaft. Der Tag würdigt die Rolle, die Frauen und Mädchen in Wissenschaft und Technik spielen.

Und diesen Tag möchten wir zum Anlass nehmen, um die neue Serie #WomenInScience zu starten. Künftig stellen wir hier regelmäßig herausragende Frauen am UKW vor. Den Beginn macht Anna Frey, Kardiologin und Forscherin in der Medizinischen Klinik I. 

Zur neuen Serie #WomenInScience