Drei Produkte sind für die CAR-T-Zelltherapie zugelassen: Ide-cel und Cilta-cel (in mehreren Ländern) sowie Eque-cel (in China). Die CAR-T-Zelltherapie unterscheidet sich von früheren Anti-Myelom-Therapeutika durch einzigartige toxische Effekte, die spezielle Strategien erfordern. Experten der International Myeloma Working Group, unter ihnen Prof. Dr. Hermann Einsele, haben daher Leitlinien und Empfehlungen für die Behandlung und die Beurteilung des Ansprechens auf die CAR-T-Zelltherapie in der klinischen Praxis beim rezidivierten und refraktären Multiplem Myelom erstellt.

Ebenfalls unter Mitwirkung von Hermann Einsele hat das Komitee Immuntherapie der International Myeloma Working Group Leitlinien und Empfehlungen für den optimalen Einsatz von T-Zellen-aktivierenden bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom erarbeitet (The Lancet Oncology). 

An der von Hermann Einsele geleiteten Medizinischen Klinik II werden in Europa die meisten CAR-T-Zelltherapien und Therapien mit bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom durchgeführt.
 

Lin Y, Qiu L, Usmani S, Joo CW, Costa L, Derman B, Du J, Einsele H, Fernandez de Larrea C, Hajek R, Ho PJ, Kastritis E, Martinez-Lopez J, Mateos MV, Mikhael J, Moreau P, Nagarajan C, Nooka A, O'Dwyer M, Schjesvold F, Sidana S, van de Donk NW, Weisel K, Zweegman S, Raje N, Otero PR, Anderson LD Jr, Kumar S, Martin T; International Myeloma Working Group. Consensus guidelines and recommendations for the management and response assessment of chimeric antigen receptor T-cell therapy in clinical practice for relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group Immunotherapy Committee. Lancet Oncol. May 28:S1470-2045(24)00094-9 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00094-9

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Rodriguez-Otero P, Usmani S, Cohen AD, van de Donk NWCJ, Leleu X, Gállego Pérez-Larraya J, Manier S, Nooka AK, Mateos MV, Einsele H, Minnema M, Cavo M, Derman BA, Puig N, Gay F, Ho PJ, Chng WJ, Kastritis E, Gahrton G, Weisel K, Nagarajan C, Schjesvold F, Mikhael J, Costa L, Raje NS, Zamagni E, Hájek R, Weinhold N, Yong K, Ye JC, Sidhana S, Merlini G, Martin T, Lin Y, Chari A, Popat R, Kaufman JL; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma. Lancet Oncol. May;25(5):e205-e216 (2024). doi:10.1016/S1470-2045(24)00043-3

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In der im Journal Nature Cancer veröffentlichten Studie untersuchten die Forschenden mithilfe von Mausmodellen und Kohorten von Personen mit ICANS, wie bestimmte Gehirnzellen, die Mikroglia genannt werden, dabei eine Rolle spielen könnten.

Das Forscherteam unter maßgeblicher Beteiligung Würzburger Forscher fand heraus, dass bei Mäusen mit einem B-Zell-Lymphom nach Injektion von CAR-T-Zellen die Mikroglia aktiviert wurde und zu Gedächtnis- und Denkproblemen führte. 

Ein spezieller Signalweg in den Mikroglia, der TAK1-NF-κB-p38 MAPK-Weg, wurde nach der CAR-T-Zell-Behandlung aktiviert. Durch die Hemmung dieses Weges konnten die Forschenden die Aktivierung der Mikroglia reduzieren und die Gedächtnisleistung der Mäuse verbessern, ohne die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie gegen den Krebs zu beeinträchtigen.

Bei Menschen mit ICANS zeigte sich ebenfalls eine Aktivierung der Mikroglia. Das Studienteam schlägt vor, die Hemmung des TAK1-Signalwegs in klinischen Studien zu testen, um ICANS nach CAR-T-Zell-Therapie zu verhindern.

Vinnakota JM, Biavasco F, Schwabenland M, Chhatbar C, Adams RC, Erny D, Duquesne S, El Khawanky N, Schmidt D, Fetsch V, Zähringer A, Salié H, Athanassopoulos D, Braun LM, Javorniczky NR, Ho JNHG, Kierdorf K, Marks R, Wäsch R, Simonetta F, Andrieux G, Pfeifer D, Monaco G, Capitini C, Fry TJ, Blank T, Blazar BR, Wagner E, Theobald M, Sommer C, Stelljes M, Reicherts C, Jeibmann A, Schittenhelm J, Monoranu CM, Rosenwald A, Kortüm M, Rasche L, Einsele H, Meyer PT, Brumberg J, Völkl S, Mackensen A, Coras R, von Bergwelt-Baildon M, Albert NL, Bartos LM, Brendel M, Holzgreve A, Mack M, Boerries M, Mackall CL, Duyster J, Henneke P, Priller J, Köhler N, Strübing F, Bengsch B, Ruella M, Subklewe M, von Baumgarten L, Gill S, Prinz M, Zeiser R. Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. Nat Cancer (2024). doi:10.1038/s43018-024-00764-7

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Während die humorale Antwort schnell auf das Virus reagiert und es neutralisiert, sorgt die zelluläre Antwort für die Eliminierung infizierter Zellen und die langfristige Kontrolle der Infektion. Beide Immunantworten hat das vom Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst geförderte Corona-Vakzin-Konsortium CoVaKo der sechs bayerischen Universitätskliniken umfassend analysiert. 

Am UKW hat Dr. Giovanni Almanzar zusammen mit Prof. Dr. Martina Prelog und ihrem Team sowohl die Antikörperkonzentration und die Bindungsstärke der Antikörper an das Virus, die so genannte Avidität, als auch die zelluläre Immunantwort gemessen. 

Die im Juni im Journal of Medical Virology veröffentlichten Auswertungen der zellulären Antwort bestätigen die bereits im Dezember 2023 im Journal of Clinical Virology veröffentlichte Untersuchung der Antikörperantwort und decken sich mit der STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung des Robert Koch-Instituts: Für eine starke und stabile Basisimmunität benötigt man mindestens dreimal Kontakt mit den Bestandteilen des Erregers durch Impfung oder mit dem Erreger selbst durch Infektion, wobei mindestens einer dieser Kontakte durch die Impfung erfolgen sollte.

Giovanni Almanzar,Kimia Koosha, Tim Vogt, Astrid Stein, Lars Ziegler, Claudia Asam, Manuela Weps, Valeria Schwägerl, Lorena Richter, Nicola Hepp, Andre Fuchs, Isabell Wagenhäuser, Julia Reusch, Manuel Krone, Christof Geldmacher, Ulrike Protzer, Philipp Steininger, Klaus Überla, Ralf Wagner, Johannes Liese, Martina Prelog. Hybrid immunity by two COVID-19 mRNA vaccinations and one breakthrough infection provides a robust and balanced cellular immune response as basic immunity against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Journal of Medical Virology; 96:e29739 (2024). doi:10.1002/jmv.29739

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Martina Prelog, Samuel D. Jeske, Claudia Asam, Andre Fuchs, Andreas Wieser, Christine Gall, Monika Wytopil, Sandra M. Mueller-Schmucker, Stephanie Beileke, Mehmet Goekkaya, Elisabeth Kling, Christof Geldmacher, Raquel Rubio-Acero, Michael Plank, Catharina Christa, Annika Willmann, Martin Vu, Sebastian Einhauser, Manuela Weps, Benedikt M.J. Lampl, Giovanni Almanzar , Kimia Kousha, Valeria Schwägerl, Bernhard Liebl, Beatrix Weber, JohannesDrescher, Jörg Scheidt, Olaf Gefeller, Helmut Messmann, Ulrike Protzer, Johannes Liese, Michael Hoelscher, Ralf Wagner, Klaus Überla, Philipp Steininger on behalf of theCoVaKo Study Group. Clinical and immunological benefits of full primary COVID-19 vaccination in individuals with SARS-CoV-2 breakthrough infections: a prospective cohort study in non-hospitalized adults. Journal of Clinical Virology (2023). doi:10.1016/j.jcv.2023.105622

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Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BHS), einer dichten Barriere, die das Gehirn schützt und den Durchtritt vieler Medikamente verhindert, werden häufig keine therapeutisch ausreichenden Medikamentenkonzentrationen im Gehirn erreicht. Daher werden Methoden und Medikamente benötigt, um die Durchlässigkeit der BHS zu manipulieren und die Behandlungsmöglichkeiten von Hirnmetastasen zu verbessern.

Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening zur Untersuchung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke

Die Forschungsgruppe um Dr. Carolin Curtaz (Frauenklinik) und ihrer Kooperationspartnerin Prof. Dr. Malgorzata Burek (Anästhesie) untersuchte im Hochdurchsatz-Screening zwei in der Chemotherapie eingesetzte Substanzklassen, GW2974 (Tyrosinkinase-Inhibitor) und 4-Amino-1,8-naphthalimid (ANI) (PARP-Inhibitor), die möglicherweise die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen. 

Diese Substanzen veränderten die Protein- und mRNA-Expression in Endothelzellen und könnten die Ansprechrate auf systemische Therapien verbessern.

Carolin J. Curtaz, Sophia Wucherpfennig, Emad Al-Masnaea, Saskia-Laureen Herbert, Achim Wöckel, Patrick Meybohm, Malgorzata Burek. High-throughput drug screening to investigate blood-brain barrier permeability in vitro with a focus on breast cancer chemotherapeutic agents. Frontiers in Drug Delivery, Volume 4 (2024). doi:10.3389/fddev.2024.1331126

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Prognostische Faktoren in Therapieschemata von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen

Auf dem Deutschen Senologie-Kongress 2024 in Dresden erhielt die Forschungsgruppe um Carolin Curtaz den Posterpreis für ihre retrospektive Analyse von Prognosefaktoren bei Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen. Sie analysierten die klinischen Daten von 337 Patientinnen und identifizierten sowohl positive als auch negative Prognosefaktoren. 

Negative Faktoren waren der Befall regionaler Lymphknoten, TNBC-Subtyp und extrakranielle Metastasen, positive Faktoren waren HER2-Subtyp, singuläres CM, lokale operative Entfernung und Strahlentherapie. Therapeutisch waren die operative Entfernung und die Strahlentherapie, insbesondere die stereotaktische Strahlentherapie, mit einem Überlebensvorteil verbunden.

Carolin Curtaz, Judith Harms, Achim Wöckel, Patrick Meybohm, Stephanie Sauer, Malgorzata Burek, Jonas Feldheim. Prognostische Faktoren in den Therapieschemata von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen: Eine retrospektive monozentrische Analyse. Senologie 21(02): 6 - 6 Abstracts (2024). doi:10.1055/s-0044-1786080

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Die photonenzählende Computertomographie (CT) ist ein neu entwickeltes bildgebendes Verfahren mit erheblichen Vorteilen gegenüber der konventionellen CT hinsichtlich der Reduktion der Strahlendosis und der Metallartefakte. Ziel dieser Studie war es, die Genauigkeit der cochleären Messungen mit dieser neuen Technik zu evaluieren. Die Ergebnisse zeigten, dass die Messungen mit dem Photon Counting Detector CT sehr genau waren, gleichwertig mit der Flat-Panel-Volumen-CT mit sekundären Rekonstruktionen und besser als Messungen mit der klassischen Multi-Slice-CT. Diese Ergebnisse sind erste Schritte zur Entwicklung dosisreduzierter CT-Anwendungen für die Analyse der Cochlea. 

Kristen Rak, Björn Spahn, Franz-Tassilo Müller-Graff, Jonas Engert, Johannes Voelker, Stephan Hackenberg, Rudolf Hagen, Bernhard Petritsch, Jan-Peter Grunz, Thorsten Bley, Tilmann Neun & Henner Huflage. The Photon-Counting CT Enters the Field of Cochlear Implantation: Comparison to Angiography DynaCT and Conventional Multislice CT. Otology Neurotology, 45(6), 662-670 (2024). doi:10.1097/MAO.0000000000004221

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Laura M. Schreiber und ihre Kolleginnen und Kollegen aus unterschiedlichsten Disziplinen wie Physik, Informatik, Biologie, Kardiologie und Radiologie beschreiben eine neuartige und einzigartige wissenschaftliche Infrastruktur für die Herzforschung an unterschiedlichsten Objekten - vom Klumpen aus Herzzellen (Organoid) bis zum Menschen. Die Infrastruktur am DZHI kann dazu beitragen, Herzkrankheiten besser zu verstehen, indem sie die Erforschung und Visualisierung bisher unsichtbarer Verbindungen und Strukturen im Herzen verbessert und die diagnostische Beurteilung von Patienten optimiert. Sie wird unter anderem auch im Sonderforschungsbereich SFB1525 eingesetzt.

Laura M. Schreiber, David Lohr, Steffen Baltes, Ulrich Vogel, Ibrahim A. Elabyad, Maya Bille, Theresa Reiter, Aleksander Kosmala, Tobias Gassenmaier, Maria R. Stefanescu, Alena Kollmann, Julia Aures, Florian Schnitter, Mihaela Pali, Yuichiro Ueda, Tatiana Williams, Martin Christa, Ulrich Hofmann, Wolfgang Bauer, Brenda Gerull, Alma Zernecke, Süleyman Ergün and Maxim Terekhov. Ultra-high field cardiac MRI in large animals and humans for translational cardiovascular research. Frontiers in Cardiovascular Medicine (2023). doi:10.3389/fcvm.2023.1068390

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Genauere Funktionsanalyse des Herzens durch künstliche Intelligenz und Ultrahochfeld-MRT 

Die funktionelle Analyse von MRT-Bildern des Herzens ist ein wichtiges Diagnoseverfahren zur Beurteilung von Herzerkrankungen. Die Analyse der MRT-Bilder ist allerdings sehr aufwändig. Zudem besteht eine Abhängigkeit von der Vorerfahrung der auswertenden Person. 

Die Medizinstudentin Alena Kollmann hat mit wesentlicher Unterstützung der Postdocs David Lohr und Markus Ankenbrand dieses Problem durch die automatische Segmentierung und Auswertung von funktionellen MRT-Bildern gelöst. Das Team zeigt, dass dieser Ansatz nicht nur viel schneller in der Durchführung ist, sondern sogar die Reproduzierbarkeit der Daten verbessert. Letzteres ist ein wichtiger Aspekt, um die Aussagekraft von wissenschaftlichen Studien zu erhöhen und auch die Anzahl der benötigten Tiere zu reduzieren.

Ein besonderes Problem, das sie im Vorfeld lösen mussten, war die Arbeit mit Bildern aus 7-Tesla-Herz-MRTs, also Ultrahochfeld-MRTs. Für diese Anwendung gibt es nur wenige Trainingsdaten. Deshalb haben sie einen Transfer-Learning-Ansatz verwendet und 3-Tesla-MRT-Daten von Menschen auf 7-Tesla-MRT-Daten von Menschen umtrainiert.

Für die aktuelle Arbeit trainierten sie dieses Netzwerk erneut mit präklinischen Daten von Großtieren. Diese Daten wurden ebenfalls bei 7T in Schweinen mit identischen Messungen wie beim Menschen gewonnen. Möglich wurde dies durch die kürzlich beschriebene translationale Ultrahochfeld-MRT-Einrichtung.

Alena Kollmann, David Lohr, Markus Ankenbrand, Maya Bille, Maxim Terekhov, Michael Hock, Ibrahim Elabyad, Steffen Baltes, Theresa Reiter, Florian Schnitter, Wolfgang R. Bauer, Ulrich Hofmann & Laura M. Schreiber. Cardiac function in a large animal model of myocardial infarction at 7 T: deep learning based automatic segmentation increases reproducibility. Sci Rep 14, 11009 (2024). doi:10.1038/s41598-024-61417-4

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Die Studie hatte zwei Ziele: einerseits, die Genauigkeit eines bereits existierenden automatisierten Auswertetools („Originaldetektor“) durch ML-basiertes Training zu verbessern; zum Anderen, die so gewonnene Präzision mit der bestmöglichen Präzision zu vergleichen, die spezialisierte Echokardiographie-Kräfte erbringen können. Als Datenbasis dienten Echokardiogramme von 4965 Teilnehmern der STAAB-Studie. 3226 Teilnehmende wurden zufällig für das Nachtraining des Originaldetektors ausgewählt. Der nachtrainierte Detektor zeigte eine deutlich geringere Messvariabilität als menschliche Auswerter. Dieser Gewinn an Genauigkeit und Präzision erhöht das Vertrauen in automatisierte echokardiographische Messungen, die ein großes Potenzial für Anwendungen in verschiedenen Bereichen bieten.

Caroline Morbach, Götz Gelbrich, Marcus Schreckenberg, Maike Hedemann, Dora Pelin, Nina Scholz, Olga Miljukov, Achim Wagner, Fabian Theisen, Niklas Hitschrich, Hendrik Wiebel, Daniel Stapf, Oliver Karch, Stefan Frantz, Peter U Heuschmann, Stefan Störk. Population data–based federated machine learning improves automated echocardiographic quantification of cardiac structure and function: the Automatisierte Vermessung der Echokardiographie project. European Heart Journal - Digital Health, Volume 5, Issue 1, Pages 77–88 (2024). doi:10.1093/ehjdh/ztad069

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